II. REVISION BIBLIOGRAFICA

 

1.-  Trastorno por angustia. Definición y características clínicas.

 

          La característica principal de los trastornos por angustia es la instauración brusca e inesperada de un senti­miento de terror y aprensión acompañado de síntomas somáticos en múltiples aparatos y sistemas del organismo, tales como disnea, palpitaciones o desmayo, a menudo asociada con sentimientos de catástrofe inminente, con una duración de varios minutos, y más rara vez de horas.

 

     1.1. Criterios diagnósticos del DSM-III-R

 

          Los criterios que exige el DSM-III-R (4) para su diagnóstico son los siguientes:

 

A.   En algún momento durante la alteración se han presentado una o más crisis de angustia (períodos concretos de miedo o molestias intensas) que han sido

     1)   inesperados, es decir, que no se han presentado inmediatamente antes o durante la exposición a una situación que casi siempre causa ansiedad, y

     2)   no han sido desencadenadas por situaciones en las cuales el individuo ha sido el foco de atención de los demás.

 

B.   Por lo menos cuatro crisis tal como se definen en el criterio A durante un período de cuatro semanas, o bien una o más crisis seguidas de miedo persistente a presen­tar otro ataque por lo menos durante un mes.

 

C.   Por lo menos, cuatro de los síntomas siguientes durante alguna de las crisis:

     1)   falta de aliento (disnea) o sensaciones de ahogo;

 

     2)   mareo, sensación de inestabilidad, sensación de pérdida de conciencia;

     3)   palpitaciones o ritmo cardíaco acelerado (taquicar­dia);

     4)   temblor o sacudidas;

     5)   sudoración;

     6)   sofocación;

     7)   náuseas o molestias abdominales;

     8)   despersonalización o desrealización;

     9)   adormecimiento o sensaciones de cosquilleo en diversas partes del cuerpo (parestesias);

     10) escalofríos;

     11) dolor o molestias precordiales;

     12) miedo a morir;

     13) miedo a volverse loco o a perder el control.

    

D.   En alguna de estas crisis, por lo menos cuatro de los síntomas C han aparecido rápidamente y han aumentado en intensidad durante los diez minutos siguientes al comien­zo del primer síntoma.

    

E.   No es posible establecer la presencia de algún factor orgánico que haya iniciado o mantenido la alteración, por ejemplo, intoxicación por anfetamina o cafeína, o hiper­tiroidismo.

 Subtipos clínicos

 

          El DSM-III-R diferencia los siguientes subtipos de trastorno por angustia.

 

     a) Con agorafobia

 

A-   Se cumplen los criterios de trastorno por angustia.

B-   Agorafobia: miedo de encontrarse en lugares o situaciones de las cuales pueda ser difícil (o embarazoso) escapar, o en las que no es fácil obtener ayuda en el caso de tener una crisis de angustia. (Se incluyen aquí aquellos casos en los que la conducta de evitación persistente se ha originado durante una fase activa de trastorno por angustia, aun cuando el individuo no atribuya la conducta de evitación al miedo a tener otra crisis.) Como resulta­do de este miedo, el individuo o bien restringe su capacidad de desplazamiento, o necesita algún tipo de compañía cuando se encuentra fuera de casa. La tercera posibilidad es que resista las situaciones agorafóbicas a pesar de la intensa ansiedad. Las situaciones agorafó­bicas más frecuentes son el hallarse solo fuera de casa, encontrarse entre una multitud o haciendo cola, pasar por encima de un puente y viajar en autobús, en tren o en coche.

 

          En el diagnóstico, según esta clasificación, debe especificarse la gravedad actual de la evitación agorafóbica de la siguiente forma:

 

Leve:     Algún tipo de evitación (o resistencia de las situaciones con malestar) pero vida relativamente normal; por ejemplo, el sujeto puede viajar sin compañía cuando es necesario, como en el caso de ir al trabajo o de compras, aunque por lo general evita desplazarse solo.

 

Moderada: La evitación da lugar a un tipo de vida bastante restringida; es decir, el individuo es capaz de salir solo de casa pero no lo es de desplazarse más allá de algunos kilómetros sin compañía.

Grave:    La evitación obliga a estar casi por completo dentro de casa o hace al individuo incapaz de salir de ella sin compañía.

En remisión parcial: No existe evitación agorafóbica actual pero en cambio la hubo durante los últimos seis meses.

En remisión total: No existe evitación agorafóbica actual ni tampoco durante los últimos seis meses.

 

          Se especifica también la intensidad actual de las crisis de angustia:

Leves:    Durante el último mes todas las crisis han consisti­do en síntomas limitados (menos de 4 síntomas) o no ha habido más de una.

Moderada: Durante el último mes las crisis han sido interme­dias entre las que pueden considerarse leves y graves.

Graves:   Durante el último mes se han presentado por lo menos 8 crisis de angustia.

En remisión parcial: la intensidad "leve".

En remisión total: Durante los últimos seis meses no ha habido crisis de angustia o crisis de síntomas limitados.

 

     b) Sin agorafobia

 

A.   Se cumplen los criterios de trastorno por angustia.

B.   Ausencia de agorafobia tal como se definió anteriormente.

 

          Debe especificarse la intensidad actual de crisis de angustia, de acuerdo con lo definido anteriormente.

 

     1.2.- Capítulo V de la CIE-10

 

          La décima revisión de la Clasificación Internacional de las Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud, CIE-10 (5), en el capítulo de Trastornos Mentales y del Comportamiento, clasifica el trastorno de pánico en el apartado "otros trastornos de ansiedad", dentro de la sección de "Trastornos neuróticos, secundarios a situaciones estresantes y somatomorfos". Los trastornos por angustia con agorafobia de la clasificación DSM-III-R (4), quedarían incluidos en la CIE-10 (5) en el apartado de ansiedad fóbica: agorafobia con o sin trastorno de pánico.

 

          A continuación exponemos las versiones "Descripciones Clínicas y Pautas para el Diagnóstico" de la CIE.10 y "Crite­rios Diagnósticos de Investigación"  del borrador de la CIE-10 (6) del Trastorno de pánico y de la Agorafobia.

 

          1.2.1.- Descripción clínica del trastorno de pánico

    

          Su característica esencial es la presencia de crisis recurrentes de ansie­dad grave (pánico) no limitadas a ninguna situación o conjunto de circunstan­cias particulares. Son por tanto imprevisibles. Como en otros trastornos de ansiedad, los síntomas predominantes varían de un caso a otro, pero es fre­cuente la aparición repentina de pal­pitaciones, dolor precor­dial, sensación de asfixia, mareo o vértigo y sensación de irrea­lidad (despersonalización o des­realización). Casi constante­mente hay un temor secundario a morirse, a perder el control o a enlo­quecer. Cada crisis suele durar sólo unos mi­nutos, pero puede durar más. Tanto la frecuencia como el curso del trastorno, que pre­domina en mujeres, son bastante varia­bles. A menudo el miedo y los síntomas vege­tativos del ataque van creciendo de tal manera que los que los padecen ter­mi­nan por salir, escapar, de donde se encuentran. Si esto tiene lugar en una situa­ción concreta, por ejemplo, en un autobús o en una multitud, como consecuencia el enfermo, puede en el futuro tratar de evitar esa situación. Del mismo modo, frecuentes e imprevisibles ataques de pánico llevan a tener miedo a estar sólo o a ir a sitios públicos. Un ataque de pánico a menudo se sigue de un miedo persistente a tener otro ataque de pánico.

 

          1.2.2.- Pautas para el diagnóstico

 

          En esta clasificación, las crisis de pánico que se presentan en una si­tuación fóbica consolidada se consideran expresión de la grave­dad de la fobia y ésta tiene preferencia para el diagnóstico. El trastorno de pánico es el diagnóstico principal sólo en ausencia de cualquiera de las fobias de F40.

 

 

 

 

          Para un diagnóstico definitivo deben de presentarse varios ataques graves de ansiedad vegetativa al menos durante el período de un mes:

 

a)   en circunstancias en las que no hay un peligro objetivo;

b)   no deben presentarse sólo en situaciones conocidas o previsibles y

c)   en el período entre las crisis el indi­viduo debe además estar relativamente libre de ansiedad aunque es frecuente la ansiedad anticipatoria leve.

 

     Incluye:  ataques de pánico

              estados de pánico

Diagnóstico diferencial

          Los episodios de pánico deben distin­guirse de las crisis de pánico que se presentan en los trastor­nos fóbicos claros, como ya se ha mencionado. Las crisis de pánico pueden ser secundarias a un tras­torno depresivo, en especial en varones. Trastor­no de pánico no debe ser el diagnóstico principal si simultáneamente se satisfacen las pautas de tras­torno de­presivo.

 

          1.2.3.-   Criterios diagnósticos de investigación del trastorno de pánico

A-   Ataques de pánico recurrentes que no se asocian de modo constante a una situación u objeto específicos, y que a menudo se presentan de forma espontánea (es decir, de un modo imprevisible). Los ataques de pánico no se deben a un ejercicio intenso o a la exposición a situaciones peligrosas o a amenazas para la vida. El grado de varia­bilidad individual, tanto del contenido como de la gravedad, es muy grande, por lo que mediante un quinto carácter se especifican dos grados: moderado y grave.

     F41.00 moderado: AL MENOS TRES ATAQUES DE PANICO EN UN PERIODO DE TRES SEMANAS.

     F41.01 grave: AL MENOS CUATRO ATAQUES DE PANICO POR SEMANA EN EL PERIODO DE UN MES.

 

B.   Un ataque de pánico es un episodio recortado de miedo, acompañado de otros síntomas, que se inicia bruscamente, aumenta la intensidad en pocos minutos y dura por lo menos varios minutos. Deben hallarse presentes por lo menos en alguna ocasión dos síntomas  de los de la lista 1 a 9 del criterio B de agorafobia, código F40.0, uno de los cuales debe pertenecer a los grupos 1 a 4 (correlatos vegetativos de ansiedad).

 

C.   El trastorno no es debido a un trastorno somático ni a otros trastornos mentales tales como esquizofrenia y trastornos relacionados, código F20-29, trastornos del humor (afectivos), código F30-39, o trastornos somatomor­fos, código F45.

 

          1.2.4.- Descripción clínica de la agorafobia

 

          El término "agorafobia" se utiliza aquí con un sentido más amplio que el original y que el utilizado aún en algunos países. Se incluyen en él no sólo los temores a lugares abiertos, sino también otros relacionados con ellos, como temores a las multitudes y a la dificul­tad para poder escapar inmediata­mente a un lugar seguro (por lo general el hogar). El término abarca un conjun­to de fobias relaciona­das entre si, a veces solapadas, entre ellos temores a salir del hogar, a entrar en tiendas o almacenes, a las multitudes, a los lugares públicos y a viajar solo en trenes, autobuses o aviones. Aunque la gravedad de la ansiedad y la intensidad de la conducta de evitación son varia­bles, este es el más incapacitan­te de los trastornos fóbicos y algunos indivi­duos llegan a que­dar completamente confinados en su casa. A muchos enfermos les aterra pensar en la posibi­lidad de poder des­mayarse o quedarse solos, sin ayu­da, en público. La viven­cia de la falta de una salida inmediata es uno de los rasgos clave de muchas de las situaciones que inducen la agorafobia. La mayor parte de los afectados son mujeres y el tras­torno comienza en general al princi­pio de la vida adulta. Están presentes a menudo sín­tomas depresi­vos y obsesivos y fobias sociales, pero no predominan en cuadro clínico. En ausencia de un tratamiento efectivo la agora­fobia suele cronificarse, aunque su intensidad puede ser fluctuante.

 

          1.2.5.- Pautas para el diagnóstico

 

          Para satisfacer un diagnósti­co definitivo se requieren todas las condicio­nes siguientes:

 

a)   los síntomas, psicológicos o vegetati­vos, son manifes­ta­ciones primarias de ansiedad y no secundarias a otros síntomas, como por e­jem­plo ideas delirantes u obsesivas;

 

 

b)   esta ansiedad se limita o predo­mina en al menos dos de las siguientes situa­ciones: multitudes, lugares públi­cos, via­jar lejos de casa o viajar solo y

 

c)   la evitación de la situación fóbica es, o ha sido, una carac­terís­tica destacada.

 

          La presencia o ausencia de trastorno de pánico (F41.0) en la situación que induce la agorafobia en la mayoría de los casos puede ser recogida mediante un quinto carácter:

 

     F40.00    Agorafobia sin trastorno de pánico

     F40.01    Agorafobia con trastorno de pánico

 

     Incluye:  Trastorno de pánico con agorafobia

 

Diagnóstico diferencial

 

          Debe recordarse que algunos agorafó­bicos experimentan muy poca ansiedad, porque son capaces de evitar sistemáticamen­te sus situaciones fóbicas. La presencia de otros síntomas tales como depresión, despersonalización, síntomas obsesivos y fobias sociales no invalida el diagnóstico, con tal de que no sean predominantes en el cuadro clí­nico. Sin embargo, si el enfermo ya estaba claramente deprimido cuando los síntomas fó­bicos aparecieron por primera vez, el diagnóstico más adecuado puede ser episodio depresivo. Esto último es más frecuente en los casos de comienzo tardío.

 

          1.2.6.-   Criterios diagnósticos de investigación de la agorafobia. F40.0.

 

A.   Miedo manifiesto o conducta de evitación ante POR LO MENOS DOS de las siguientes situaciones:

     1) multitudes.

     2) lugares públicos.

     3) viajar solo.

     4) viajar lejos de casa.

 

B.   Síntomas de ansiedad en la situación temida, en algún momento desde el inicio del trastorno, con la presencia simultánea en una ocasión por lo menos de dos síntomas de la lista siguiente, uno de los cuales tiene que ser de los 4 primeros (correlatos vegetativos claros de ansie­dad):

     1)   Palpitaciones o sensación de que el corazón golpea contra el pecho (no únicamente extrasístoles ocasio­nales).

     2)   Escalofríos.

     3)   Temblores o sacudidas de los miembros.

     4)   Sequedad de boca (no debida a la medicación o deshidratación).

     5)   Sensación de ir a perder el control o de volverse loco o de muerte inminente.

     6)   Sensación de malestar o dolor en el pecho o epigas­trio (por ejemplo "nervios" en el estómago o estóma­go revuelto).

     7)   Dificultad para respirar o sensación de ahogo.

     8)   Sensación de mareo, inestabilidad o desvanecimiento.

     9)   Sensación de irrealidad, de sentirse lejos de la situación, "fuera" de ella.

 

C.   Malestar emocional significativo, secundario a la conduc­ta de evitación o a los síntomas de ansiedad, pero reconociendo el sujeto que son excesivos o carecen de sentido.

 

D.   Los síntomas se limitan o predominan en las situaciones temidas o al pensar en ellas.

 

E.   El criterio A no es debido a ideas delirantes, alucina­ciones u otros síntomas de trastornos tales como la esquizofrenia o trastornos relacionados, trastornos del humor (afectivos) o trastorno obsesivo-compulsivo, ni tampoco son secundarios a creencias de la propia cultura.

     La presencia o ausencia del trastorno de pánico en la mayoría de ocasiones en que se presenta la situación agorafóbica puede especificarse mediante un quinto carácter:

 

     F40.00 sin trastorno de pánico

     F40.01 con trastorno de pánico

    

CIE 10 vs DSM-III-R

 

          La CIE 10 clasifica la agorafobia dentro de la sección de trastornos de ansiedad fóbica, considerando que la ansiedad fóbica no se diferencia, ni vivencial, ni comportamen­tal, ni fisiológicamente, de otros tipos de ansiedad. En esta clasificación las crisis de pánico que tienen lugar en una situación fóbica consolidada son consideradas como una expresión de la grave­dad de la fobia y por lo tanto tiene ésta preferencia diagnóstica. Las crisis de pánico propiamente dichas deben ser con­sideradas sólo en ausencia de las fobias que aparecen en F40.

 

          En el DSM-III-R, por el contrario, tiene preferencia el diagnóstico de trastorno de pánico, pudiendo acompañarse o no de agorafobia y aunque en el DSM-III-R también figura el diagnóstico de agorafobia sin historia de trastorno por angustia, la historia de trastorno de pánico impedirá este diagnóstico.

 

 

2.-  Antecedentes históricos

 

          Los ataques de pánico han sido observados y notifica­dos durante cientos de años, pero su significado fue pasado por alto, y sólo recientemente han sido definidos e incluidos en sistemas nosológicos (7).

 

          La mayor parte de los hoy llamados trastornos por angustia han estado incluidos dentro del grupo de las neurosis; Cullen en el siglo XVIII crea este término para referirse a una "enfermedad sin lesión". Al no encontrar un fundamento anatomopatológico, se trataba de una concepción negativa de las neurosis, distinguiéndose así de la psicosis, a la que se le presuponía una etiología orgánica (8).

 

          Los pacientes con ataques de angustia con predominio de síntomas somáticos y sin agorafobia eran frecuentemente tratados por médicos internistas y cardiólogos. Estos especia­listas consideraban los ataques de angustia como trastornos orgánicos de etiología incierta. Así, en 1871, DaCosta describió un síndrome que encontró en unos 300 pacientes que atendió en la guerra civil de los Estados Unidos de América. Este síndrome se caracterizaba por palpitaciones y mareo, y se originaba sin una causa clara; Da Costa lo llamó "síndrome del corazón irritable" (9). En Inglaterra, durante la primera guerra mundial, Lewis (10) describió una condición a la que llamó "síndrome de esfuerzo", ya que se desarrollaba en soldados durante el ejercicio físico realizado en actividades de combate.

 

          Los términos "astenia vasorreguladora", "taquicardia nerviosa", "neurosis vasomotora" y otros han sido asimismo utilizados para designar los trastornos por angustia (11).

 

          Freud (12) creía que una anormalidad fisiológica era el origen de la vulnerabilidad de un individuo a las neurosis. Pero también pensaba que, en vista del estado rudimentario de la neurofisiología contemporánea, la búsqueda de modelos orgánicos sólo podría dar por resultado hipótesis muy especula­tivas e inútiles. Por lo tanto, se dedicó a explicar los síntomas que parecían ser producto de factores psicológicos.

 

          Freud (13) distinguió tres tipos de ansiedad: ansiedad expectante, ansiedad fóbica y ataques de ansiedad. Basándose en su descripción, esos ataques de ansiedad serían hoy llamados ataques de pánico. De hecho, en 1895, Freud pareció describir los procesos del desarrollo de la agorafobia cuando comentó " En el caso de la agorafobia, nosotros a menudo encontramos una recolección de ataques de ansiedad; y lo que el paciente teme es que ocurra un ataque bajo las condiciones especiales en las cuales él cree que no puede escapar"(13). Desafortunadamente, como Klein apuntó en 1983 (14), las claras observaciones de Freud fueron ignoradas.

 

          Desde Freud, el término neurosis permaneció vinculado a una interpretación psicodinámica y psicoanalítica.

 

          La clasificación de los trastornos de ansiedad siempre presentó dificultad dada la presencia del síntoma ansiedad en muchos trastornos psiquiátricos, variando en cuanto a su presentación, curso, desenlace y etiología y debido al emparejamiento entre ansiedad y depresión (8).

 

          Algunos autores han considerado que los estados ansiosos forman un continuum con los desórdenes afectivos dentro de una más amplia familia de trastornos afectivos generales (15).

    

          Otros autores han considerado a los trastornos de ansiedad como manifestación de una depresión enmascarada o atípica (16). López Ibor en 1950 considera que algunas neurosis son timopatías y describe la angustia vital como diferente de la angustia reactiva (17) y en 1966 describe todas las neurosis como enfermedades del ánimo o timosis (18) y considera que la angustia neurótica es equivalente a la angustia vital. El psicoanálisis ha sido una de las corrientes que ha enfocado a la ansiedad y la depresión como entidades diferentes.

    

          Durante los últimos treinta años se ha incrementado la especificidad diagnóstica de los trastornos de ansiedad, ya que hasta entonces se había considerado la ansiedad un continuum entre normal y patológica. Klein en 1961 (19) propuso que la ansiedad con ataques de pánico era cualitativamente diferente de la ansiedad sin ataques de pánico dado que, tras la administración de imipramina, los pacientes que presentaban ataques de pánico mejoraban su sintomatología, al contrario que los pacientes con ansiedad sin ataques de pánico. Posteriormen­te, Pitts y McClure (20) demostraron que el lactato sódico precipitaba ataques de pánico, en pacientes predispuestos.

 

          En 1978, el Research Diagnostic Criteria (21) dividió las neurosis de ansiedad en trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico, e incluyó tres subtipos de trastorno fóbico, incluyendo la agorafobia,fobia social y fobia simple.

    

          En 1980, el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, en su tercera edición (1) adoptó los dogmas centrales de esta nosología con tres modificaciones conceptua­les. A la agorafobia le fue dada un estatus de enfermedad separada y, aunque permanecía en la categoría general de los trastornos fóbicos, se dividió en dos subgrupos dependiendo de la presencia o ausencia de ataques de pánico. La fobia social y simple fue también considerada separadamente, sugiriendo la posibilidad de una etiología distinta. El Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders en su tercera versión revisada, conocido como DSM-III-R (4) subdivide el trastorno de pánico en trastornos por angustia con o sin agorafobia.

 

3.-  Etiopatogenia de los trastornos por angustia.

 

          La cantidad abundante de investigación en los trastornos por angustia en los últimos años se ha focalizado fundamentalmente en aspectos biológicos, dejando al margen los psicológicos, considerados primordiales anteriormente.

    

    3.1.- Bases neurobiológicas de los trastornos por angus­tia.

 

          Los modelos de investigación biológicos han tenido un gran impacto en el entendimiento y tratamiento de los trastornos por angustia.

 

          3.1.1.-   Neurotransmisores implicados en el tras­torno por angustia.

 

          El disponer de tratamientos efectivos para el trastorno por angustia y el hecho de poder ser provocado por drogas nos permite formular la hipótesis de la contribución de los neurotransmisores en la generación del pánico.

    

          Se ha implicado una alteración de varios sistemas de neurotransmisión, noradrenérgico y serotonérgico fundamental­mente, sin haberse llegado a ninguna conclusión definitiva, dado las frecuentes interconexiones y los múltiples agentes moduladores que influyen en este proceso y que todavía no conocemos en profundidad. Por ello,  es difícil asignar un papel primario a uno u otro neurotransmisor. Sin embargo, estudios recientes muestran que drogas con efectos relativamen­te selectivos en los sistemas serotonérgicos también son efectivas en los trastornos por angustia.

 

 

     A) Serotonina (5-hidroxitriptamina)

 

          La serotonina es una amina biógena o monoamina que pertenece al grupo de las indolaminas, con acciones farmacoló­gicas variadas. Los fisiólogos conocían la existencia de una sustancia endógena vasoconstrictora desde la mitad del siglo XIX.

 

          Twarog y Page en 1953 (22) fueron los primeros en identificar la sustancia en el cerebro. Estudios histoquímicos identificaron el núcleo del rafe como el sitio con mayor abundancia de neuronas serotonérgicas en el cerebro (23). La caracterización de su síntesis específica, de sus mecanismos de liberación y almacenamiento de 5-HT confirmaron que la amina biogénica era un neurotrasmisor central.

    

          El papel de la 5-HT en el SNC ha sido estudiado mediante la utilización de técnicas variadas.  El análisis de los receptores ha sido de gran ayuda en el entendimiento de las diferentes acciones de 5-HT. La farmacología de la serotonina ha sufrido un renacimiento en los años recientes, gracias fundamentalmente al desarrollo de nuevos agonistas y antagonis­tas, con la subsiguiente caracterización de subtipos de receptores diferentes.

 

          Se considera a la serotonina como una sustancia con gran potencial terapéutico.

 

 

     A.1) Localización, bioquímica y fisiología

 

          La serotonina está ampliamente distribuida a través del cuerpo humano.  Sólo el 2% de la 5-HT corporal total se localiza en el SNC. Un 8% está localizada en las plaquetas y aproximadamente el 90% en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal (24).

 

          Su distribución en el encéfalo es desigual. Su concentración suele ser inferior a 0,5 ng/g, aunque puede alcanzar hasta 1-2 ng/g en el mesencéfalo e incluso de 50 a 70 ng/g en la epífisis. Entre las zonas cerebrales ricas en serotonina están el hipotálamo, el rafé del mesencéfalo, los ganglios basales y la médula espinal (25).

 

          Se conocen detalladamente las vías serotoninérgicas gracias a las técnicas autorradiográficas (26) e histoquímicas (27).

 

          La vía serotonérgica parte de los cuerpos celulares situados en la línea media de los núcleos del rafe. Las fibras se proyectan desde los núcleos mediano y dorsal del rafe a diversas partes del tronco cerebral, médula espinal y prosencé­falo.

 

          Estructuras neuronales del cortex, hipotálamo, tálamo, ganglios basales, sustancia negra, caudado, putamen , amígdala, hipocampo, septum y cuerpos del tegmento mamilar están inervados por neuronas serotonérgicas (26).

 

          La serotonina, al igual que todas las monoaminas se sintetiza en el organismo. En los mamíferos la serotonina se deriva del aminoácido de la dieta triptófano. La síntesis de serotonina consta de dos pasos (28). El primer paso es la conversión de triptófano, aminoácido esencial que se obtiene a partir de la alimentación, en 5 hidroxitriptófano, paso mediado por el enzima triptófano 5-hidroxilasa, precisando como cofactor el tetrahidrobiopterin (29). Esto representa un camino menor en el metabolismo del triptófano, ya que gran parte es convertido en ácido nicotínico por la vía de la kinurenina. El segundo paso, la conversión de 5-hidroxitriptófano en 5-hidroxitriptamina o serotonina, es mediado por la enzima 5-hidroxitriptófano decarboxilasa; se utiliza como cofactor el fosfato de piridoxal o vitamina B6.

 

          La triptófano-5-hidroxilasa está presente en cantidades mucho menores que la decarboxilasa y parece ser un factor limitante en la síntesis de serotonina (29). La decarboxilasa es muy similar a la que convierte la L-Dopa en Dopamina, pudiendo reconocer ambas enzimas el sustrato 5-HTP (29). Cuando los precursores de la serotonina, tales como el 5-hidroxitriptófano, son usados para incrementar la función serotonérgica, ellos pueden ser convertidos a serotonina en neuronas catecolaminérgicas (30). Esto complica la interpreta­ción de los estudios con esas drogas.

 

          El metabolismo de la serotonina es diferente en el cerebro y en la glándula pineal (28). En la glándula pineal, la serotonina es convertida a melatonina en dos pasos. La luz tiene un efecto inhibidor de la formación de melatonina (31), aunque se cree que la fototerapia no actúa inhibiendo la síntesis de melatonina (31). Por tanto, será durante la noche cuando empiece a secretarse ésta (31). Se cree que el estrés estimula la secreción de melatonina (31).

 

          En el cerebro, la actuación sobre la serotonina de la aldehidodeshidrogenasa, y la oxidación por monoaminooxidasa, especialmente MAO A, da lugar a la producción de 5 hidroxiin­dolacético, 5-HIAA (32). El 5-HIIA, metabolito desaminado, es el producto final principal del metabolismo de 5-HT. Así, las concentraciones de 5-HIAA cerebrales o en el líquido cefalorra­quídeo pueden ser un índice útil de la actividad serotonérgica en el Sistema Nervioso Central (33). Otros metabolitos de la serotonina son: 5 hidroxiindol acetaldehido, 5-hidroxitripto­lol.

 

          La serotonina se almacena en el terminal presináptico y se libera por activación iónica y exocitosis.  La recaptación desde la hendidura sináptica hasta el terminal produce la inactivación de la serotonina.

 

 

          Los IMAO disponibles clínicamente en el momento actual generalmente no discriminan entre la serotonina y las catecolaminas, y así, la acción terapéutica de esas drogas en los trastornos de ansiedad, puede reflejar una acción u otra. Dado el recambio rápido de la serotonina, los IMAO, pueden duplicar el contenido de serotonina cerebral en una hora (34).

 

          Las funciones de las neuronas serotonérgicas en el cerebro son aún materia de debate intenso (35); no dependen sólo de su función neurotransmisora, dado que el porcentaje de varicosidades neuronales que hacen una función sináptica no es muy elevada y la mayor parte de estas monoaminas se  liberan en espacios no sinápticos siendo capaces de alcanzar inespecí­ficamente a un gran número de células (36).

 

          Parece bien establecido que la actividad serotonérgi­ca es importante en el ciclo sueño-vigilia (37,38); en el dolor,(39); la actuación de la serotonina sobre los receptores 5-HT1A facilita la eyaculación y tiene efectos de hipotermia e hipotensos (23); influye en el apetito y la ingesta de carbohidratos (40),  y en el mantenimiento de los ritmos circadianos (41), la estabilización del humor y la agresión (42,43). Se ha implicado en multitud de trastornos psiquiátri­cos y también en conductas específicas, que no pueden ser consideradas patológicas (35, 44). Su función en la ansiedad, que discutiremos más tarde, es aún controvertida (45).

 

     A.2) Receptores serotonérgicos

 

          En el cerebro, la existencia de receptores 5-HT fue sugerida por primera vez basándose en estudios microiontoforé­ticos en el cortex cerebral (46) y en las regiones subcortica­les (47). En estos experimentos, los antagonistas 5-HT tales como metisergida y cinanserina, bloquearon los efectos excitatorios pero no inhibitorios de 5-HT, sugiriendo la existencia de dos tipos de receptores 5-HT cerebrales, uno para la excitación y otro para la inhibición. Posteriormente las técnicas de binding con radioligando indicaron la presencia de múltiples receptores.

 

          La terminología para el número creciente de subtipos de receptores está en evolución. En el momento actual sabemos que existen en el cerebro de rata tres subtipos de receptores serotonérgicos, con 4 subcategorías diferentes para el primer subtipo. Serían: 5-HT1A, 5-HT1B,5-HT1C, 5-HT1D,5-HT2, y 5-HT3 (48, 49, 50). Esta clasificación ha sido posible gracias a los estudios de binding, basado en la habilidad de los radioligan­dos para competir selectivamente por uno u otro receptor, y gracias a los adelantos de los estudios moleculares, basados en los clonajes de receptores. Todavía no existe una evidencia completa de que la serotonina actúe en el cerebro sobre todos estos receptores.

 

          Parece que los receptores 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D  inhiben la adenilato ciclasa, utilizando así el mismo mecanismo de transducción que los receptores alfa 2 (51). El 5-HT1C y 5-HT2 tendrían como mecanismo de transducción el fosfatoinositol (52).

    

          Los agonistas 5-HT1A, como por ejemplo el 8-hidroxi(­di-n-propilamino) tetralina (8-OH-DPAT), reduce la liberación y el recambio de la serotonina por actuar sobre los autorrecep­tores del cuerpo celular. Esos son receptores que se localizan en el rafe nucleico y su activación reduce la descarga de esas neuronas (53). También tienen acciones postsinápticas, en particular una marcada disminución de la actividad neuronal hipocámpica (54).

    

          Aunque la serotonina tiene tanto acciones excitato­rias como inhibitorias, los agonistas 5-HT1A tienen sólo acciones inhibitorias (54). Las benzodiacepinas también reducen la actividad hipocámpica y esto puede explicar algunos de los efectos comunes de esas dos clases de drogas. Recientes estudios han sugerido que ciertos antagonistas adrenorrecepto­res incluyendo el propanolol pueden poseer propiedades antagonistas 5-HT1A (55).

 

          Los receptores 5-HT1B tiene una alta afinidad por ciertos beta bloqueantes, como por ejemplo el pindolol ( 56, 57). Se ha sugerido, basándonos en estudios con binding, que este receptor no existe en humanos (58).

 

          Dada la alta densidad del receptor 5-HT1C en el plexo coroide (59), se podría pensar en la posibilidad de que tenga un papel en el metabolismo (60). El receptor 5-HT1C ha sido el primer receptor serotoninérgico clonado (61).

 

          Los conocimientos sobre el receptor 5-HT1D son muy escasos (56).

 

          Han sido descritos un gran número de antagonistas con gran afinidad por el receptor 5-HT2 (62). Muchos neurolépticos tienen tanta afinidad por los receptores dopaminérgicos como por los 5-HT2 (62), lo cual complica su farmacología. Datos recientes sugieren que los receptores 5-HT1C y 5-HT2 pueden tener características comunes (63).

 

          Finalmente, a los receptores 5-HT3, aunque han sido usados como antagonistas periféricos para su uso en la migraña y emesis, se les ha atribuido una acción central (29).

 

          Gracias a los estudios radiográficos y a partir de las curvas de afinidades, se construyó un perfil de afinidades de los receptores serotonérgicos por el radioligando en las siguientes regiones circunscritas: El subtipo 5-HT1A estaría localizado en el hipocampo y rafe nucleico (64), el 5-HT1B estaría en el subículo dorsal, sustancia negra y globus palidus, el 5-HT1C en el plexo coroideo (23)

 

 

 

     A.3)  Regulación de la actividad funcional de la 5-HT cerebral

 

          La actividad funcional de 5-HT en el cerebro es regulada tanto por factores presinápticos como postsinápticos (25).

 

          Los factores presinápticos incluyen la disponibilidad del precursor triptófano, su relación con otros aminoácidos neutrales en el plasma, el transporte de triptófano a través de la membrana neuronal, la presencia de enzimas y cofactores implicados en la síntesis de serotonina, la degradación intraneuronal de 5-HT por monoaminooxidasas, y mecanismos de liberación y recaptación.

 

          Los factores postsinápticos incluyen un mecanismo iónico intrínseco, la sensibilidad de los receptores postsináp­ticos, los péptidos que pueden alterar la respuesta postsináp­tica, y  otros neurotransmisores que controlan la magnitud de la respuesta postsináptica (ej. dopamina y GABA).

 

          El mecanismo iónico intrínseco es el causante de la actividad marcapaso que caracteriza a las células serotonérgi­cas, y está regulado al menos por dos neurotransmisores:

a)   norepinefrina, la cual acelera el marcapaso (65), actuan­do a través de un adrenorreceptor alfa 1, y

b)   La 5-HT o serotonina que, actuando a través de los autorreceptores somatodendríticos, enlentece el marcapaso (66).

 

          La serotonina difiere de otras monoaminas neurotrans­misoras tales como la norepinefrina, en que su síntesis está limitada por la disponibilidad de los precursores (67,68). Esto significa que la función serotonérgica en el cerebro puede ser directamente afectada por el suplemento en la dieta de triptófano. Se cree que la concentración de triptófano plasmático controla la actividad de triptófano hidroxilasa (69). Han sido encontrados niveles significativamente inferio­res en mujeres depresivas (69).

 

          Hace tiempo Fernstrom y Wurtman observaron en ratas que muy pequeños cambios en el triptófano plasmático podían influir en el 5-HT cerebral (70). Más recientemente el mismo grupo sugirió que el 5-HT cerebral y el triptófano plasmático podían ser influenciados por la glucosa de la dieta (71); los carbohidratos aumentan la liberación de insulina, la cual aumenta la captación de aminoácidos de cadena ramificada en el músculo; dado que estos aminoácidos utilizan el mismo sistema de transporte que los aminoácidos aromáticos para entrar en el cerebro, un bajo nivel de los aminoácidos ramificados disminuye la competencia por el sistema de transporte e incrementa la captación de los aminoácidos aromáticos en el cerebro, entre los que se encuentra el triptófano (72,67). Cuando la proteína se añade a los carbohidratos, los niveles en el cerebro de los aminoácidos aromáticos triptófano y fenilalanina disminuyen , mientras que la tirosina se incrementa (73). En cada caso, esos cambios son explicados por los cambios en la proporción de la concentración de cada aminoácido a la suma de los otros aminoácidos, los cuales compiten en la captación cerebral.

 

          Si la ingesta y el catabolismo fueran los únicos factores que controlasen los niveles de aminoácidos libres, estos fluctuarían considerablemente a lo largo del día. Sin embargo, el metabolismo de las proteínas disminuye estas oscilaciones. La rápida incorporación de los aminoácidos aromáticos en la proteína en el hígado después de la ingesta de comida limita el aumento de su concentración en plasma, mientras que su liberación, como consecuencia del catabolismo de las proteínas en el estado postabsortivo, previenen un largo declinar en los niveles de aminoácidos (73).

    

          Por lo tanto, no parece que el triptófano plasmático sea el determinante principal del contenido cerebral en triptófano y serotonina, sino más bien la proporción de este aminoácido con otros aminoácidos neutrales (tirosina, leucina, isoleucina, fenilalanina, y valina) los cuales compiten con el triptófano para la entrada en el cerebro (70,74).

 

          Varias drogas, entre ellas los salicilatos,influyen en el contenido de 5-HT cerebral por interacción con el triptófano disponible. Los salicilatos desplazan el triptófano de las proteínas séricas, y así, incrementan el triptófano libre plasmático, lo cual produce mayores concentraciones de triptófano, 5-HT y su metabolito principal, 5-HIAA, en el cerebro (25).

 

          La serotonina interactúa con las catecolaminas, el GABA y los sistemas opioides. Parece que los mecanismos serotonérgicos juegan un papel en la modificación de los receptores noradrenérgicos por los tratamientos antidepresivos (75, 76). Por el contrario, las catecolaminas modulan la función serotonérgica. Por ejemplo, los agonistas del receptor betaadrenérgico potencian (77,78) y los antagonistas del receptor betaadrenérgico inhiben el síndrome serotonérgico (79). La actividad adrenérgica alfa 2 inhibe la liberación de serotonina (32).

 

          Las interacciones Serotonina-GABA se basan en que la función aumentada del GABA reduce la actividad neuronal serotonérgica (80).

 

          La importancia de la serotonina en el dolor está bien establecida. Existen interacciones serotonina-opiáceos (39); La serotonina estimula la liberación de opiáceos endógenos.

 

          Ha sido demostrado que las neuronas serotonérgicas del rafe dorsal pueden ser inhibidas por un autorreceptor 5-HT. Este receptor, localizado en la región somatodendrítica de la célula, puede mediar la inhibición lateral dentro del rafe nucleico (81). Receptores similares pueden servir para deprimir la excitabilidad de los nervios serotonérgicos terminales (82). Desde un punto de vista farmacológico, este receptor parece tener  un perfil de 5-HT1A agonista. La dietilamina del ácido lisérgico (LSD) y otros alucinógenos son poderosos agonistas de los autorreceptores 5-HT (83).

 

          Parece probable la existencia de interacciones entre los diferentes subtipos de receptores serotonérgicos, y posiblemente exista una interdependencia funcional.

 

          Por ejemplo, en los tests de bloqueo de los recepto­res 5-HT2 con ritanserina se ha visto que la respuesta de prolactina al L-triptófano aumenta (84). Esto sugiere que la actividad de los receptores 5-HT2 puede inhibir cualquier receptor 5-HT que controle la liberación de prolactina. Estudios electrofisiológicos han mostrado una interacción similar en que la ketanserina incrementa las acciones de 5-HT (85).        

 

          Hay hallazgos que apoyan la hipótesis de que las hormonas gonadales son importantes en el desarrollo de los sistemas serotonérgicos. Así,en un estudio con ratas se vio que la gonadectomía determinaba un incremento en los niveles de 5-HT en el día 12 si los animales eran machos, y niveles francamente inferiores si eran hembras. Por otra parte, la administración de estradiol o  dietil estilbestrol en ratas en el momento del nacimiento determinó un aumento de la 5-HT en ambos sexos detectable  los días 8 y 12 (86). La testosterona podría ejercer un efecto enzimático, reduciendo de este modo la concentración de 5-HT en los machos, o tal vez los estróge­nos actúen directamente sobre el tejido cerebral incrementando su capacidad para producir 5-HT en la hembra neonata.

 

          Hay ciertos estudios que ponen de manifiesto una evolución cíclica de varios parámetros relacionados con la serotonina: el número de sitios de unión a la imipramina, el 5-HIAA en LCR y la serotonina plasmática; los niveles más bajos parecen producirse en otoño e invierno (31), lo cual puede explicarse teniendo en cuenta que la luz tiene un efecto inhibidor en la formación de melatonina (31), por lo que estaría más elevada la formación de melatonina en estas épocas de poca luz, lo cual podría suponer un consumo mayor de serotonina.

    

          Szadoczy realizó un estudio en el que demuestra que esta reducción de los receptores imipramínicos en otoño e invierno es capaz de ser revertida con fototerapia (33).

    

          Marazziti (87) también encontró un aumento de la afinidad de los receptores imipramínicos en primavera.

    

     A.4) Indicadores bioquímicos y neuroendocrinos de la función serotonérgica central.

 

          La medición de la actividad serotonérgica central en sujetos humanos vivos puede ser llevada a cabo sólo a través de métodos indirectos (35,28).

 

          Con este fin han sido utilizados los siguientes métodos:

 

     1-   La medición de serotonina, sus precursores, triptó­fano y 5-hidroxitriptófano, y su metabolito princi­pal, 5-hidroxiindolacético en los fluidos corpora­les: plasma, orina y líquido cefalorraquídeo. En general los metabolitos dan una información clara sobre el recambio de las sustancias activas (88), aunque no está claro que la serotonina periférica sea un índice válido de la actividad serotonérgica central.

 

               Durante años, la punción lumbar ha sido la vía preferida para esta clase de investigaciones, pero actualmente está casi abandonada por la cantidad de problemas metodológicos que presenta (35, 89).

 

     2-   Las alteraciones en la recaptación y mecanismo de almacenamiento serotonérgico central pueden ser inferidas usando técnicas in vitro gracias al modelo plaquetario, propuesto por primera vez por Paasanon en 1965 y reiterado en muchas ocasiones desde entonces. Este modelo ha sido utilizado también para la medición de las concentraciones plaquetarias de enzimas incluidas en la síntesis de 5-HT y en el catabolismo de serotonina (89), además del estudio de la función de los diferentes receptores (90).

              Las plaquetas son las únicas células no neuro­nales que tienen la propiedad de acumular, almacenar y metabolizar sustancias que son denominadas trans­misores neurohumorales (91); Se especula que las neuronas serotonérgicas centrales y las plaquetas tienen un origen embriológico común (92); Por esta razón, la recaptación de serotonina, el almacena­miento y liberación de las plaquetas sanguíneas pueden ser estudiadas in vitro y usadas con seguri­dad como modelo de los mecanismos de recaptación en las neuronas serotonérgicas centrales (91,92). Esta propiedad se aplica muy particularmente a la seroto­nina, en un nivel muy inferior a la dopamina y norepinefrina y algo a sus precursores aminoácidos.

              La recaptación de serotonina, proceso mediado por transportador (93), sigue la cinética de la saturación. El marcador presináptico más informativo del sistema serotonérgico es el estudio de binding con imipramina marcada (90). Se piensa que este receptor está localizado en los nervios terminales 5-HT y es asociado con el transportador de 5-HT (94, 95, 96). Así, el sitio de unión de la imipramina es un índice del número y estatus funcional de los nervios terminales 5-HT.  El mecanismo puede ser representado por la densidad de receptores (Bmax), reflejada por la hipotética máxima capacidad de fijación, y Kd, constante de disociación en el equilibrio, la cual es un índice de afinidad de un ligando por un receptor determinado, lo que aumenta ante una afinidad menor.

 

     3-   Los cambios bioquímicos inducidos por drogas psico­trópicas con actividad serotonérgica; se han utili­zado antagonistas serotonérgicos como la metisergi­da, precursores de la síntesis de serotonina como triptófano y 5-hidroxitriptófano, y los IMAO o inhibidores de la recaptación de serotonina (29).

              El 5-HTP, cuando es periféricamente administra­do, es capaz de entrar al cerebro, mientras que 5-HT no pasa la barrera hematoencefálica.

    

     4-   Pruebas neuroendocrinas:  La respuesta neuroendocri­na a agentes serotoninérgicos se considera un reflejo de la actividad serotonérgica central (97). La actividad serotoninérgica influye en la libera­ción hormonal por la hipófisis, desconociéndose el mecanismo exacto de acción (97).

              Dichas pruebas consisten en la administración de sustancias que interfieran con la actividad serotonérgica y la medición de las modificaciones en la concentración hormonal periférica, cuya secreción está controlada por factores hipotalámicos influen­ciados por la serotonina.

 

     B) Norepinefrina

 

          El papel de la norepinefrina en las respuestas del miedo fue sugerido ya en 1910 por Cannon. La elevación de la epinefrina y la norepinefrina en plasma han sido demostrada en respuesta a una variedad de estímulos (98).

 

          La actividad del locus ceruleus ha sido muy estudiada en monos usando estimulación eléctrica, lesiones y manipulacio­nes farmacológicas. Así, Redmond y colaboradores, en 1976 (99), muestran que la activación eléctrica del locus ceruleus produce ansiedad en monos, mientras que su destrucción es seguida de disminución del miedo.

 

          Sin embargo, dado que no se ha notado aumento de la ansiedad en estudios similares humanos (100), las conductas de ansiedad observadas por Redmond podían haberse debido al estímulo de circuitos adyacentes al locus ceruleus. Muchos estudios han encontrado que lesiones en la amigdala, el núcleo central y su adyacente núcleo lateral reducen la adquisición de conductas de evitación (101, 102, 103).

 

          Los agentes farmacológicos con efectos conocidos en el locus ceruleus producen respuestas conductuales en monos similares a las producidas con estimulación eléctrica o lesiones. Por ejemplo, el piperoxano, un alfa 2 agonista,que activa el locus ceruleus posiblemente por interacción con autorreceptores, produce respuestas cualitativa y cuantitativa­mente similares a las producidas por estimulación eléctrica (104).

 

          Las neuronas noradrenérgicas, tales como las del locus ceruleus, son reguladas no sólo por el autorreceptor alfa 2 adrenérgico, sino también por otros sistemas neuronales, incluyendo receptores benzodiacepínicos, opiáceos endógenos, serotonina, acetilcolina, ácido gamma aminobutírico, epinefrina y factor liberador de corticotropina (105).

 

          Existen factores diversos que alteran la relación entre la conducción del impulso neuronal y la liberación de NA. La disminución de la temperatura y la acidosis, por ejemplo, reducen la cantidad de NA liberada en respuesta a impulsos simpáticos.

 

          Diversos mediadores químicos que operan a nivel de la terminaciones nerviosas simpáticas periféricas o porción presináptica modifican la transmisión de los impulsos nerviosos periféricos al influir en la cantidad de NA liberada en respuesta a los impulsos nerviosos. La regulación presináptica puede ser inhibitoria o facilitadora. Algunos moduladores como las catecolaminas y la acetilcolina, pueden inhibir o estimular la liberación de NA; estos efectos antagónicos de inhibición y estimulación están mediados por diferentes receptores adrenérgicos y colinérgicos.

 

          Dentro de los compuestos que ejercen un efecto inhibitorio en la liberación de NA en las terminaciones nerviosas presinápticas está el efecto de las catecolaminas sobre los receptores alfa y la acetilcolina sobre los recepto­res muscarínicos.

   

     B.1) Fisiología

 

          Las neuronas del locus ceruleus contienen al parecer entre el 50 y 70% del total de norepinefrina encontrada en el cerebro según indican los estudios realizados en los primates. En humanos, las distintas vías aferentes al locus ceruleus incluyen aquellas procedentes de la formación reticular, la sustancia gris central adyacente, el prosencéfalo, núcleos catecolaminérgicos en el tallo cerebral, núcleo sensorial del tallo cerebral y neuronas sensitivas al dolor en el asta dorsal de la médula espinal. El locus ceruleus proporciona la cantidad mayor de norepinefrina suministrada a la corteza cerebral y cerebelosa, al tallo cerebral, y a la médula espinal.

 

          La norepinefrina es una catecolamina y requiere para su síntesis la actividad de cuatro enzimas: la tirosina hidroxilasa, que cataliza el paso de tirosina a dihidroxifeni­lalanina (l-Dopa); la l-aminoácido aromático decarboxilasa, que cataliza la conversión de la l-Dopa en dopamina; la dopamina beta-hidroxilasa, que convierte la dopamina en norepinefrina; y la fenilacetanolamina N-metiltransferasa, que cataliza la conversión de norepinefrina en epinefrina (106).

 

          La síntesis de norepinefrina requiere que la dopamina sea captada por los gránulos. La reacción necesita O² molecular y ácido ascórbico. La actividad de los cuatro enzimas está sometida a múltiples influencias reguladoras. El producto final inhibe la tirosina hidroxilasa. El estrés mantenido incrementa­ría la concentración de tirosina hidroxilasa y dopamina-beta-hidroxilasa; los glucocorticoides estimulan la síntesis de feniletanolamina N-metiltransferasa en las células cromafines de la médula suprarrenal, favoreciendo así la síntesis de epinefrina (107).

 

          La liberación de norepinefrina está sometida a múltiples influencias reguladoras, de carácter facilitador e inhibidor. Muchos autores afirman que el primer elemento regulador es la misma norepinefrina liberada que actúa sobre los receptores inhibitorios alfa 2, inhibiendo la liberación de más norepinefrina; sería un mecanismo de retroalimentación.

 

          Estimulan la liberación de norepinefrina: la angiotensina, la acetilcolina a ciertas concentraciones y la epinefrina y la norepinefrina a través de receptores beta.  Inhiben la liberación de norepinefrina: las prostaglandinas E2, los péptidos opioides, la acetilcolina y la dopamina.

 

          La inactivación de la norepinefrina se produce por un mecanismo enzimático y por un mecanismo de captación de carácter neuronal y extraneuronal. Las dos enzimas que intervienen en la degradación son: la catecol-O-metiltransfera­sa y la MAO, convirtiendo la norepinefrina en normetanefrina y ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (ác. vanililmandélico). Pero la norepinefrina liberada endógenamente dentro de la terminación es oxidada por la MAO mitocondrial en 3,4-dihidro­xifenilglicoaldehido, pudiendo seguir ésta un doble camino: la reducción para convertirse en alcohol 3,4-dihidroxifenil etilenglicol, que es metilado por la catecol-O-metiltransferasa en 3-metoxi-4-hidroxifeniletileneglicol, o bien el otro camino, que tendría lugar en células extraneuronales, sufriendo otra oxidación el aldehido por la aldehido-deshidrogenasa, para convertirse en ác. 3,4-dihidroximandélico y, posteriormente en ácido, vanililmandélico.  Las catecolaminas periféricas siguen preferentemente la vía oxidativa para convertirse en ácido, mientras que las del sistema nervioso central sufren preferen­temente la reducción en alcohol.

 

     B.2) Medición de la actividad noradrenérgica central

 

          Los cambios de la NE cerebral pueden medirse mediante los niveles de MHPG en plasma (104). El recambio periférico de NE o MHPG plasmático se correlaciona con los niveles de MHPG en LCR. La plaqueta no es un buen modelo para medir la actividad noradrenérgica central.

 

          Al igual que la serotonina, la actividad noradrenér­gica también puede medirse por la respuesta bioquímica, hormonal y conductual a estímulos noradrenérgicos.

 

     B.3) Papel de la neurotransmisión noradrenérgica

 

          El locus ceruleus, compuesto por neuronas con contenido en norepinefrina, es una estructura llave en la organización de la fase de sueño con movimientos rápidos de los ojos (fase REM) (108).

 

          El aumento de vigilancia y atención parecen partir del sistema del locus ceruleus mediante el sistema noradrenér­gico. Las benzodiacepinas actúan inhibiendo la conducta y vigilancia, produciendo sedación e inhibiendo la atención por afectación psicomotora.

 

     C)  Acido gammaaminobutírico (GABA)

 

          Durante la década pasada, la investigación básica de la ansiedad ha estado focalizada en el efecto inhibidor del neurotransmisor aminoácido GABA. Sin embargo, la influencia del GABA en los trastornos por angustia no es obvia. El fundamento de esta hipótesis es el hecho de que benzodiacepinas convencio­nales actúan influenciando este neurotransmisor y parecen poco efectivas en el tratamiento del trastorno de pánico, exceptuan­do la fase aguda del ataque de pánico. Sin embargo, algunas observaciones indican que la activación de mecanismos gabaérgi­cos puede también influir en el pánico. Así, se afirma a menudo que los barbitúricos y el etanol son efectivos en el ataque de pánico (109, 110, 111). Tampoco serían excluidas las benzodia­cepinas como tratamiento efectivo del trastorno de pánico las cuales podrían ser efectivas a dosis apropiadas (112).

 

     D) Sistema opioide

 

          La inclusión de los opioides cerebrales en la patofisiología de los ataques de pánico ha sido sugerida debido al hallazgo de que las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus son inhibidas por agonistas de receptores opiáceos. El agonista adrenorreceptor alfa 2 reduce la ansiedad tanto en abstinencia de opiáceos como en ataques de pánico (113, 114) y puede causar liberación de beta endorfinas en el cerebro (115).

 

          Klein (116) ha abogado por una disregulación del sistema opioide como uno más de los mecanismos panicogénicos. El estrés provoca en ratas un descends de beta endorfinas hipotalámicas y septales, activándose los sistemas endorfínicos hipofisarios y centrales con un aumento en la ocupación de los receptores opioides cerebrales.

 

          En el trastorno de pánico se ha visto un aumento de las betaendorfinas en el Líquido cefalorraquídeo (LCR) (117) en un estudio en el que fueron suprimidos los pacientes con largo consumo de benzodiacepinas; en dicho estudio las beta endorfinas fueron medidas por métodos inmunorreactivos que captan no sólo la beta endorfina sino pequeños fragmentos y no se tuvieron en cuenta consumos moderados de benzodiacepinas (se sabe que el consumo de benzodiacepinas aumenta el nivel de beta endorfinas en LCR).

 

          La administración de naloxona en el test de inducción de pánico con lactato, no alteró la sintomatología ansiosa (118); esto no excluye la implicación opiácea totalmente, dado que la naloxona no antagoniza todos los subtipos de receptores opiáceos y la dosis usada podía haber sido insuficiente. Así dosis altas de naloxona han sido encontradas ansiogénicas cuando fueron administradas a sujetos normales (119). No han sido publicados efectos con agonistas opiáceos.

 

     E) Somatostatina

 

          La somatostatina es un neurotransmisor tetrapéptido y neuromodulador (120), que puede estar implicado en la patofisiología de los trastornos de pánico (121, 122). La somatostatina ha influenciado la investigación sobre neuropép­tidos en la pasada década.

 

          La somatostatina inhibe simultáneamente la liberación de GH de la pituitaria y la TSH (123). La somatostatina incrementa el recambio de neurotransmisores aminérgicos (norepinefrina, dopamina y serotonina) y colinérgicos (124), inhibe la liberación de acetilcolina (125), estimula la liberación de serotonina (126) y tanto estimula como inhibe la liberación de norepinefrina (127).

 

          Por el contrario, la somatostatina liberada es disminuída por el ácido gammaaminobutírico (128) y es estimula­da por dopamina (129)  y por acetilcolina sobre el receptor muscarínico (128). Las diferencias señaladas en los efectos de los neurotransmisores en la somatostatina parecen reflejar diferencias en las regiones cerebrales y métodos utilizados.

 

 

 

          Varias hormonas (neurotensina, sustancia P, glucagón, somatomedina A, GH, secretina , T3) estimulan la liberación de somatostatina del hipotálamo y otras la inhiben (VIP) (130).

  

          3.1.2.-   Neuromoduladores implicados en el trastor­no por angustia

 

          El efecto de un neurotransmisor está sometido a la modulación de los neuromoduladores.

 

          1) Prostaglandinas

 

          Las prostaglandinas han sido estudiadas en las enfermedades neuropsiquiátricas. Se piensa que las prostaglan­dinas actúan como neuromoduladoras tanto de catecolaminas centrales como de sistemas endocrinos. Anormalidades de esos sistemas han sido descritos en trastornos afectivos en general y en agorafobia con ataques de pánico en particular. En un estudio realizado por Raymon F. Anton (131) no se encontró una diferencia significativa en el nivel de prostaglandinas en LCR entre sujetos con agorafobia y ataques de pánico y controles. Sheehan y sus colaboradores en 1984 en un principio sugirieron que el TXB2 estaba elevado en pacientes con pánico, pero posteriormente no encontraron diferencias en un estudio más exhaustivo (132). Hay razones para estudiar la producción de prostaglandinas en el Sistema Nervioso Central, basadas en las respuestas clínicas anormales tanto a agonistas como antagonis­tas de estas sustancias.

 

          Ha sido estudiado que el litio disminuye la estimula­ción de la adenilatociclasa por PG1 , y se ha supuesto que los antidepresivos tricíclicos y los IMAO actúan a través de la retroalimentación de la actividad PG2.

      

          Anton en 1990 (133) encuentra una falta de correla­ción entre el sistema de NA y PGE, sugiriendo que los PGE pudieran no haber sido producidos en el mismo nivel cuando el receptor postsináptico es estimulado y, así, no proveer la amplificación necesaria para la mediación de la inhibición presináptica alfa 2. No encontró diferencias en el nivel de prostaglandinas en el LCR  de sanos y pacientes.

 

          2) Neuropéptidos

 

          Es interesante reconocer que muchos neurotransmisores se localizan con péptidos (134), los cuales pueden ser liberados al mismo tiempo y modular los efectos del transmisor, tanto en magnitud como en duración.

 

          En el caso de la serotonina han sido descubiertos varios neuropéptidos que podrían modular su actividad incluyen­do la sustancia P (135), TRH (136) y galanina. Dado que no todas las neuronas serotonérgicas contienen los mismos neuropéptidos, y algunas pueden contener varios, el nivel de complejidad de la transmisión serotonérgica es muy grande. Parece que tanto la sustancia P como la TRH podrían potenciar las respuestas mediadas por el receptor 5-HT2 (136).

  

          3.1.3.- Test de inducción de los ataques de pánico

 

          El test de inducción farmacológica más estudiado ha sido la infusión con lactato de sodio; este test ha sido de gran utilidad no sólo para estudiar la fenomenología del ataque de pánico inducido por lactato, sino también por tratarse de un método seguro en la inducción de ataques de pánico para el estudio de imágenes cerebrales (137,138).

 

          La infusión de lactato sódico en los trastornos por angustia tiene su origen en los trabajos de Mandel Cohen y Paul Dudley White en los años 1940 (139). Cohen y White (139) mostraron que los pacientes con el diagnóstico de astenia circulatoria, una condición con algún solapamiento con el trastorno por angustia actual, desarrollaban niveles sanguíneos de lactato mayores comparándolos a sujetos control, al caminar y correr. Cohen y White sugirieron que esos pacientes tenían un defecto primario en el metabolismo aeróbico que conducía a mayores niveles de lactato durante el ejercicio; actualmente se ha descartado esta hipótesis.

 

          Pitts y McClure (21) continuaron estos experimentos; infundieron lactato de sodio en la forma racémica a pacientes con ataques de pánico espontáneos. Esta infusión produjo ataques de pánico en muchos trastornos de pánico,pero en casi ningún sujeto control. Una infusión con dextrosa hiperosmolar no desencadenó un ataque de pánico, mientras que la adición de calcio al lactato pareció disminuir los signos de pánico.

 

          A partir de este experimento, Pitts y McClure plantearon varias hipótesis sobre la causa de la inducción de un ataque de pánico por lactato y sobre la naturaleza en sí del ataque de pánico. Sugirieron que existía un sistema nervioso betaadrenérgico hiperactivo causante de la crisis de pánico mediante la inducción de un descenso de los niveles de calcio, produciendo así una irritabilidad del sistema nervioso.

 

          El encuentro de la inducción de pánico mediante la infusión de lactato fue corroborado por muchos autores desde entonces (140, 141).

 

          A pesar de las muchas especulaciones, no está claro por qué el lactato causa en pacientes ataques de pánico espontáneos.

 

          Los ataques de pánico inducidos por lactato aparecen no sólo en pacientes con trastorno por angustia sino también en sujetos con ataques de angustia aislados o acompañando a otra patología. Así, se ha visto en pacientes con trastorno por angustia, depresión atípica, trastorno por ansiedad generaliza­da, depresión mayor, siempre que hubiesen experimentado ataques de pánico (142); la única excepción a la especificidad del lactato por los sujetos con ataques de pánico ha sido un estudio publicado con pacientes con síndrome premenstrual sin historia de ataques de pánico que tuvieron ataques de pánico durante la infusión (143). Los sujetos voluntarios sanos sufren un ataque de pánico durante la infusión de lactato en el 10% de los casos.

 

          Los tratamientos que bloquean los ataques de pánico, también bloquean los ataques de pánico inducidos por lactato. Esto se aplica a los tratamientos efectivos en el trastorno de pánico, tales como antidepresivos tricíclicos (19,144), inhibidores de la monoaminooxidasa (141), y el alprazolam (145).

 

          Evidencias preliminares sugieren que, aunque el tratamiento cognitivo/conductual puede modular la respuesta del trastorno de pánico a varios test de provocación de un ataque de pánico, tales manipulaciones no hacen que los pacientes reaccionen como controles normales (146).

 

          Los ataques de pánico inducidos por lactato parecen similares a los que ocurren espontáneamente y con niveles similares de ansiedad (147).

 

          Una evaluación de varias teorías sobre las propieda­des panicogénicas del lactato indica que ninguna ha sido concluyente por el momento. La teoría inicial de Pitts y McClure sobre la hipocalcemia fue invalidada por los mismos autores en un trabajo realizado con EDTA, un quelador del calcio muy potente; los pacientes experimentaron casi tetania sin experimentar pánico (148). Fyer y col. (149) no encontraron diferencias en el calcio ionizado entre sujetos que sufrieron un ataque de pánico y aquellos que no lo sufrieron, durante la infusión de lactato. Liebowitz (150) no encontró disminución del calcio durante la infusión de lactato.

 

          La hipótesis beta-adrenérgica tuvo dificultades similares en ser soportada. Gorman (151) observó que la infusión del bloqueante beta adrenérgico propanolol a pacientes antes de la infusión con lactato, no bloqueaba ni la taquicar­dia ni el pánico inducido por lactato.

 

          Neese (152) no encontró respuestas fisiológicas exageradas al agonista beta adrenérgico isoproterenol, aunque un autor notificó la capacidad del isoproterenol para desenca­denar un ataque de pánico (153). Clínicamente, los bloqueantes beta adrenérgicos no han sido encontrados eficaces en el tratamiento del trastorno por angustia (153).

 

          También parece haber poca evidencia experimental que apoye la teoría sobre la alcalosis de Grosz y Farmer (154). La hiperventilación suficiente para causar alcalosis respiratoria marcada no causó ataques de pánico en la mayoría de los pacientes que sufrieron un ataque de pánico con lactato (150). La infusión con bicarbonato sódico mostró una respuesta de pánico menos intensa y con menor frecuencia (155); sorprenden­temente, los ataques de pánico inducidos por bicarbonato fueron asociados a una caída en el CO².

 

          Finalmente, la teoría del incremento de CO² o hipercapnia ha sido difícil de evaluar. La evidencia única sugestiva de este dato viene de la observación de un aumento del volumen respiratorio (156), más que de la frecuencia cardíaca, durante los ataques de pánico inducidos por lactato.

 

          Reiman usó el test con lactato para delinear un grupo de pacientes que tenían flujo sanguíneo anormal en el lóbulo límbico (138).

 

          La idea de usar la inhalación de dióxido de carbono para desencadenar ataques de pánico provino de encuentros y hipótesis generados por la infusión de lactato. Varios investigadores han encontrado ataques de pánico después de la inhalación de un 5% de CO² en más de un 70% de los pacientes con trastorno de pánico (157, 158, 159, 160, 161, 162), disminuyendo después de exposiciones repetidas (159), después de terapia cognitiva (158) y posiblemnete pudiendo ser modificado mediante manipulación cognitiva (163). Debido a la no utilización de criterios aceptados ampliamente (163), estos resultados deben ser interpretados con precaución.

 

          Los sujetos que experimentaron un ataque de pánico durante la inhalación de CO² mostraron un mayor incremento en la ventilación por minuto que los sujetos que no sufrieron un ataque de pánico (156) y un incremento en el flujo inspirato­rio; este último parámetro se cree que es reflejo de control central más que periférico. Estos encuentros sugieren una hipersensibilidad biológica al CO² en los quimiorreceptores cerebrales en un subgrupo de pacientes con trastorno por angustia. Carr (164) también apoyó la existencia de hipersensi­bilidad al CO² en pacientes que sufrieron un ataque de pánico mayor que en sujetos control sin ataque de pánico. Woods y colaboradores (157) no encontraron una mayor sensibilidad al CO² entre pacientes y controles, pero a diferencia de Carr no separaron sujetos que sufrieron un ataque de pánico durante la infusión de los que no lo sufrieron. Lonsberg (165) encontró también un aumento de la sensibilidad al CO² en trastornos de pánico.  Gorman (166) mostró que varones con trastorno por angustia que no sufrieron un ataque de pánico durante la inhalación de CO², demostraron sensibilidad mayor al CO² comparándolos con varones sanos que no sufrieron ataque de pánico; no tenemos datos del mismo estudio en mujeres. Este hecho sugiere fuertemente que, aún en la ausencia de una respuesta ansiogénica, los pacientes con trastorno por angustia pueden tener una hipersensibilidad biológica al dióxido de carbono. No se encontró un aumento de MHPG durante la inducción de pánico con CO² (161).

 

          La tercera sustancia más usada en la inducción de pánico ha sido la yohimbina hidroclorido, un alfa 2 antagonista que incrementa el recambio de norepinefrina (167), el nivel de MHPG plasmático (168), y la descarga del locus ceruleus. La clonidina redujo los niveles de ansiedad y MHPG en proporción mayor en los trastornos por angustia que en pacientes con ataques de pánico (169,170).

 

          Además de estos agentes estudiados más frecuentemen­te, la administración de otras sustancias coincidió en alguna ocasión con el desencadenamiento de un ataque de pánico en pacientes susceptibles. Estas sustancias son: norepinefrina (171), cafeína (172),  el antagonista benzodiacepínico flumazenil (173),la 2-chloroprocaína (1 caso notificado por Ackerman en 1989) (174), y uno de los neuropéptidos con mayor prevalencia en el neocortex, la colecistoquinina-tetrapéptido (CCK-4) intravenosa (175).  Bradwejn y sus colaboradores observaron que el CCK-4, un agonista del receptor CCKb inducía ataques de pánico en el trastorno de pánico y con menos frecuencia normales (176), observando posteriormente que éstos no se modificaban con un pretratamiento con el flumazenil, antagonista de los receptores benzodiacepínicos  (177), aunque sí con un pretratamiento con L-365,260, antagonista del receptor CCKb (178).

 

          Más recientemente, el agonista serotonérgico m-CPP, provocó en un grupo (179), pero no en otro (180), ataques de ansiedad en pacientes con trastorno por angustia en mayor medida que en controles normales. Las beta-carbolinas, con propiedades antagónicas sobre el receptor benzodiacepínico, han demostrado inducir ansiedad intensa en animales de laboratorio y humanos (181).

 

          Entre los estímulos que parecen no provocar ataques de pánico, tenemos: epinefrina (182), hipoglucemia provocada por la infusión de insulina (183), dolor (184) y el inhibidor de la anhidrasa carbónica, acetazolamida (185).

 

          Es difícil encontrar denominadores comunes a todas las sustancias capaces de provocar ataques de pánico en el trastorno por angustia. Se cree que parte de ellos tienen en común el disparo de receptores en el tronco cerebral que controlan la función autonómica periférica.   

 

          3.1.4.-   ELectrofisiología y la imagen clínica cerebral en el trastorno de pánico. Flujo sanguíneo cerebral (CBF)

 

          En 1880, Westphal (186) había reconocido que los pacientes neuróticos no revelan, por lo general, ninguna lesión anatómica en la autopsia, pero expresó la creencia de que tales lesiones acabarían por descubrirse.

 

          Las propiedades electrofisiológicas de las simples neuronas pueden ser explicadas por el movimiento de cuatro iones: sodio, potasio, cloro y calcio, a través de las membranas neuronales. Los efectos de los neuromensajeros y drogas psicoactivas son últimamente traducidos en cambios en los flujos de estos iones. Varios test, entre ellos el Electroencefalograma, potenciales evocados y mapa computarizado de actividad eléctrica cerebral, miden la mayor parte de los efectos de esos cambios iónicos.

 

          La relación entre ansiedad y flujo sanguíneo cerebral es de considerable significado clínico y científico. En el pasado, la investigación del flujo cerebral estaba limitada seriamente debido a la existencia de métodos muy invasivos. El desarrollo de técnicas tan simples como tomografía computariza­da por emisión de fotones (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET) han hecho posible la medición de flujo cerebral sanguíneo subcortical.

 

          El número de estudios sobre cambios del flujo sanguíneo cerebral asociado con la inducción de ansiedad es demasiado pequeño para deducir conclusiones definitivas (187). 

          Fontaine y colaboradores en 1990 (188) en estudios de mapas cerebrales han mostrado cambios anormales en el volumen cerebral sanguíneo y consumo de oxígeno y otras anomalías neurofisiológicas en los pacientes con trastorno por angustia.

 

          Los estudios electrofisiológicos soportan la inclusión de la región parahipocámpica en la neurobiología de la ansiedad: Gloor y sus colegas (189) informaron que la estimulación del hipocampo, el girus hipocámpico y, más comunmente, la amígdala produjeron sensaciones de miedo en pacientes epilépticos. La estimulación de otras regiones cerebrales no dió lugar a esta respuesta (190). La ansiedad inducida por infusión de epinefrina en pacientes con ansiedad generalizada fue correlacionada inversamente con el flujo cerebral global. Sujetos con trastorno de pánico que se volvieron ansiosos después de acetazolamida mostraron menos incremento en el flujo sanguíneo cerebral que los que no se hicieron ansiosos. La ansiedad inducida por marihuana fue asociada a una disminución del CBF.

 

          Reiman en 1984 (191) estudió el flujo cerebral en pacientes con trastorno de angustia antes de la infusión de lactato, y encontró que los pacientes que posteriormente sufrían un ataque de pánico con el lactato, se distinguían de aquellos que no sufrían ataque de pánico con el lactato y de aquellos controles normales por una asimetría anormal (izquier­da menor que derecha) en el flujo cerebral y en el metabolismo de la región parahipocámpica posterior. Estudios posteriores sugirieron que la asimetría se debía a un aumento del flujo sanguíneo y del metabolismo en la región parahipocámpica derecha más que a una disminución en el lado izquierdo (138).

 

          Los sujetos con trastorno de pánico que sufren un ataque de pánico después de la infusión de lactato sódico tuvieron un menor incremento o una disminución del flujo sanguíneo cerebral que aquellos que no sufrieron un ataque de pánico. La inducción de ansiedad por yohimbina fue asociado a un decremento bilateral del flujo sanguíneo frontal. Aunque la hipocapnia puede influir en la disminución del CBF en algunos casos, no siempre sucede así.

  

          3.1.5.- Estudio del sueño

 

          La observación de que los pacientes se despierten en la fase del sueño NO-REM (típicamente durante las fase 2 y 3) con ataques de pánico (192, 193), sugiere un disturbio neurofisiológico primario en el trastorno de pánico.

 

          Los resultados de estudios sobre parámetros del sueño han sido inconsistentes o negativos. Varios estudios (194, 195), encontraron aumento en la fase del sueño con movimiento rápido de los ojos o fase REM y otros no encontraron diferen­cias (192, 193, 196).

 

          Uhde y colaboradores en 1984 (194) encontraron una disminución en la latencia del sueño y un incremento en el porcentaje de la fase REM, y una correlación negativa entre el número de ataques de pánico y la cantidad de sueño delta. Esos resultados no fueron corroborados por Dubé (196) y Hauri (195), aunque Grunhaus (197) encontró una latencia del sueño menor en depresivos con ataques de pánico que en depresivos sin ataques de pánico. De igual modo, sólo Hauri (195) encontró el sueño delta elevado.

 

          Los ansiosos, comparados con los depresivos, tienen un porcentaje de REM menor, mayor latencia del sueño (está disminuida en menor proporción que en depresivos), menor actividad y mayor porcentaje de estadio 2, lo cual diferencia los pacientes deprimidos de aquellos con trastorno por ansiedad.

 

          Se sabe que la duración del sueño REM está influen­ciada por la acción de diversos neurotransmisores y fármacos. La atropina, los barbitúricos y los IMAO  disminuyen la duración del sueño REM. Los agentes colinérgicos, la reserpina, el LSD, el L-triptófano y la alfa metilparatirosina lo aumentan.

 

          3.1.6- Cambios hormonales en el trastorno de pánico

 

          Muchos pacientes con trastorno por angustia manifies­tan un eje hipotálamo-pituitario-adrenal hiperactivo (198). Ha sido demostrado que la secreción de ACTH tiene lugar sincróni­camente con la beta-endorfina, uno de los péptidos opiáceos principales, (199), dado que ambas hormonas tienen un precursor común, la pro-opiomelanocortina (200).

 

          Los pacientes con trastorno de pánico no han mostrado excretar cantidades incrementadas de la hormona de estrés cortisol, a menos que la condición se acompañe de una depresión secundaria o agorafobia (201, 202, 203), a diferencia de los mayores niveles en pacientes con depresión mayor (204, 205, 206, 207). Esto puede ser explicado en parte por la diferencia de edad existente entre pacientes con pánico y con depresión. La falta de cambios en la excreción de cortisol en los pacientes con trastorno de pánico con depresión con respecto a la edad, sugiere una diferencia cualitativa en la causa de hipercortisolemia entre la depresión primaria y la secundaria. Se ha visto una relación entre los niveles de cortisol y la edad en pacientes con depresión mayor primaria.

 

          Los resultados del test de supresión por Dexametasona en los trastornos de pánico son controvertidos. Muchos estudios han encontrado una incidencia baja de supresión de cortisol siguiendo a la dexametasona (208). En dos estudios no hubo diferencia en el test entre pacientes con depresión y pánico (200, 209).

    

          Curtis y cols. en 1982 (210) afirman que la no supresión con dexametasona es rara en los pacientes con trastorno de pánico, siendo encontrada por Kopp en 1988 en un 29,6% (211).

 

          Roy Byrne y sus colaboradores en 1986 (212) detecta­ron una disminución en la secreción de TSH tras estimulación con TRH en los trastornos por angustia, sugiriendo como implicados en este hecho un hipercortisolismo, la disminución de las hormonas tiroideas, el aumento de la dopamina hipofisa­ria, y el aumento de la somatostatina; tanto la hiperactividad noradrenérgica como la hipoactividad serotonérgica podrían provovar una hiperactividad de la TRH y, consecuentemente, una desensibilización de la TSH (213).

 

          Geracioti (214) propone una disregulación del factor de liberación de corticotropina (CRH) en los trastornos por angustia.

 

          El primer dato que sugirió una activación del CRH en los pacientes con trastorno de pánico fue la demostración por Geracioti (214) de una disminución de la respuesta de ACTH a la administración de CRH en asociación con hipercortisolismo significativo durante la administración de CRH (215). Como en la depresión, esto sugiere que la célula pituitaria corticotro­pa responde apropiadamente a la retroalimentación negativa de cortisol.

 

          Una segunda línea de evidencia que sugiere un papel para la CRH en el trastorno por angustia son los datos que muestran que el alprazolam, uno de los tratamientos más efectivos del trastorno de pánico, produce una profunda supresión dosis-dependiente de la liberación in vitro de CRH (216).   

 

          El CRH puede, simultáneamente, activar y coordinar el metabolismo (217), respuestas circulatorias (217) y conductuales adaptativas en situaciones de estrés. El CRH está distribuido ampliamente. Por ejemplo, la administración icv de CRH en ratas conduce, no sólo a la activación del eje HPA, sino también a la activación del sistema simpático (217).

 

          A pesar de que la activación experimental de los sistemas del CRH y de la norepinefrina en el locus ceruleus en animales de laboratorio (218) puede producir síntomas de ansiedad intensa; estudios clínicos en pacientes durante el pánico inducido por lactato han mostrado sólo una activación moderada del sistema nervioso y poca evidencia, si alguna, de una activación pituitario adrenal.

 

          Geracioti (214) encontró que el alprazolam normaliza la respuesta del ACTH al CRH.

    

          La no inclusión de la activación del eje HPA en la crisis de angustia asociada a la infusión de lactato ha sido una poderosa evidencia contra la inclusión de CRH en el trastorno de pánico, pero debe tenerse en cuenta lo siguiente a la hora de interpretar estos datos:

(1) la infusión de lactato de sodio representa una carga de volumen y osmótica, la cual puede afectar a la célula pituitaria corticotropa. Por ejemplo, un volumen de la magnitud de la infusión de lactato conduciría claramente a la liberación de un factor natriurético, el cual ha mostrado inhibir significativamente la respuesta de la célula pituitaria corticotropa a la CRH y vasopresina. En este caso, la activación del CRH por lactato no sería asociado con una activación del eje Hipotálamo-hipofiso adrenal, conduciendo a un aumento aún mayor de la libera­ción de CRH que puede ser secretado sin la inhibición procedente de la retroalimentación normal por los corti­coides.

(2) los efectos activadores del CRH en el sistema nervioso central puede ocurrir por vía hipotalámica, o por vía extrahipotalámica, localizado en áreas dispares como el sistema límbico y el cortex cerebral. Datos recientes sugieren que hay una relación inversa entre la función pituitario adrenal y la secreción de CRH en el LCR. La acción extrahipotalámica del CRH sería facilitada por una función baja pituitario adrenal (219).

 

          McIntyre en 1989 (220) ha visto niveles de melatonina nocturnos menores, tal como ocurre en depresiones. La melatoni­na es el producto endocrino mayor de la glándula pineal, es producida por la noche al actuar la norepinefrina en los receptores beta adrenérgicos estimulando los enzimas que catalizan la formación de melatonina a partir de la serotonina; se cree que los niveles de melatonina nocturna reflejan la función del beta receptor, aunque también estaría mediada por la disponibilidad de serotonina o del enzima catalizador .El ritmo de la melatonina se piensa que es una índice de la ritmicidad circadiana.

 

     3.2.- Conductismo

 

          No existen teorías del aprendizaje convincentes para explicar los trastornos por angustia aunque sí ofrecen una explicación verosímil sobre el mantenimiento de las conductas de evitación fóbicas. Estas teorías no resuelven la cuestión de la emergencia de las crisis, ya que estas aparecen frecuen­temente de forma espontánea, previamente a cualquier condicio­namiento. Después de instauradas las crisis, el condicionamien­to podría influir en el desarrollo de ansiedad anticipatoria y conductas de evitación (221).

 

     3.3.- Teoría social

 

          Hasta el Renacimiento, los valores aceptados por el individuo eran claros, así como el modo de alcanzarlos. Con el Renacimiento se produce un cambio radical, se confía en el individuo y en sus capacidades racionales, el hombre tiene libertad para elegir su futuro, lo cual, junto a los efectos beneficiosos, acarrea un aumento de ansiedad (222). No tenemos conocimiento de trabajos llevados a cabo con trastornos por angustia.

 

          A pesar de la actual mayor urbanización, industrali­zación, cambios en la estructura familiar y liberación sexual,no se ha visto un incremento en la prevalencia de trastornos de ansiedad, al contrario de lo que ha ocurrido con la depresión; no se descarta que cambios acontecidos en el trabajo hayan actuado en sentido contrario.

 

     3.4.- Teoría Psicoanalítica.

 

          Las teorías psicodinámicas tienen sus orígenes en los escritos de Freud. En el modelo psicodinámico, la respuesta de ansiedad sería un intento de movilizar y desviar un peligro para el yo procedente de la presencia inminente de pensamien­tos, impulsos o deseos inaceptables para el individuo.

 

          Hasta 1926, hallamos en los escritos de Freud lo que podemos llamar la primera teoría de la ansiedad. De acuerdo con esta teoría, Freud consideraba que la ansiedad era el resultado directo de la insatisfacción de la libido, en su vertiente concreta de impulsos sexuales, es decir, la libido no descarga­da se transformaba en ansiedad. Desde esta perspectiva, no importaba que las causas de la insatisfacción libidinal fueran internas o externas (abstinencia  voluntaria o represión inconsciente de la sexualidad a consecuencia de los conflictos que se alzan alrededor de ella). En cualquiera de estos casos el resultado era, según la teoría Freudiana, el mismo: la libido retenida era transformada en ansiedad, y en alguna obra como "La interpretación de los sueños" (223), se apuntó el concepto de la ansiedad, no como un mero subproducto biológico, sino como un proceso más psicológico, con una función y un objetivo determinados, advertir de la existencia de un peligro.

 

          En 1926 Freud publicó una de sus obras fundamentales "Inhibición, síntoma y angustia"(224). En esta obra, sin abandonar totalmente la idea de la transformación de la libido en ansiedad, concibe a ésta primordialmente como una señal de alarma que advierte al yo de un posible sufrimiento. Hemos de tener en cuenta que cuando se intenta establecer una diferencia entre el miedo y la ansiedad, suele decirse que el miedo es la respuesta frente a un peligro conocido, al que se juzga, con razón o sin ella, como real y externo, aún cuando es preciso aclarar que en el concepto de externo debe incluirse la parte somática del organismo. La ansiedad, en cambio, se refiere a un peligro desconocido, no real, un peligro puramente intrapsí­quico, a pesar de que este rasgo de peligro puramente intrapsí­quico o interno no sería tal en los comienzos de la vida del sujeto.

 

     3.5.- Teoría cognitiva

 

          Desde hace tiempo, un grupo de autores (225) enfatizaron el papel que tiene en la génesis de la angustia la valoración cognitiva permanente de los estímulos externos, que se interpretan ineludiblemente en términos amenazantes. Algunos autores han constatado cogniciones anticipatorias peligrosas (219) y experiencias estresantes previamente a la irrupción de las crisis de angustia (226).

 

          Lo cierto es que los mecanismos cognitivos desempeñan un papel relevante en el mantenimiento del estado de angustia, ya que, tras las crisis, el paciente desarrolla una ansiedad anticipatoria, paso previo que conduce a las conductas de evitación y conforma el síndrome agorafóbico.

  

 

4.- Antecedentes familiares: Factores genéticos y ambientales

 

          Pocos estudios han examinado la contribución relativa de factores hereditarios y ambientales en la aparición de trastornos por ansiedad. Todos los estudios parecen mostrar una frecuencia de la enfermedad mayor de lo esperado en familiares de pacientes. El problema es, sin embargo, que los estudios familiares no discriminan entre la influencia de los genes comunes y la influencia del ambiente similar.

 

           El incremento en la prevalencia familiar de los equivalentes al trastorno de pánico en anteriores clasificacio­nes fue ya notificado a mediados del siglo XIX y discutido por Freud en 1895 (227).

 

          Estudios más recientes han encontrado un riesgo de morbilidad en familiares de individuos con trastorno de pánico del 15 al 25%, siendo el riesgo mayor para familiares mujeres que varones (228, 229, 230).

    

          Estudios realizados en la Universidad de Iowa en EEUU de América por Crowe, Noyes y colaboradores (229), utilizando la metodología del estudio familiar y los realizados en la universidad de Londres con gemelos, concluyen que todo parece indicar que la transmisión familiar de los trastornos ansiosos, principalmente la agorafobia y los trastornos de pánico, es hereditaria, mientras que el trastorno de ansiedad generalizado no muestra evidencia alguna de estar influido por factores hereditarios. Aunque se encuentra una prevalencia mayor en familiares de ambos trastornos, es más acusada en el caso de trastorno de pánico y, los estudios con gemelos monocigóticos, con dotación genética idéntica, han demostrado una concordancia tres veces mayor en el trastorno de pánico en comparación con los gemelos dicigóticos adultos del mismo sexo. En contraste, hubo una frecuencia similar en gemelos monocigóticos y dicigóticos afectos de ansiedad generalizada.

 

          Estos datos sugieren que los factores genéticos pueden jugar un papel más prominente en los trastornos por angustia que en los trastornos por ansiedad generalizada. Los resultados del estudio tienen tres implicaciones:

     1-   La diferenciación entre trastorno de ansiedad generalizada y otros trastornos de ansiedad, en particular trastorno de pánico, parece estar valida­da.

     2-   Los trastornos de ansiedad generalizada parecen ser diferentes etiológicamente de los trastornos afecti­vos y los trastornos somatoformes.

     3-   La mayor incidencia familiar del trastorno de ansiedad generalizada no parece estar influenciada por trastornos genéticos, mientras que la herencia parece ser importante en el origen de otros trastor­nos de ansiedad, como el trastorno de pánico, al igual que en otras enfermedades psiquiátricas severas como esquizofrenia y trastornos afectivos mayores.

 

          El riesgo de morbilidad encontrado entre los familiares de primer grado de pacientes con trastorno de pánico fue de 42% en el sexo femenino y del 22% en el masculino, lo cual iguala al trastorno de pánico, en cuanto a riesgo de morbilidad, a cualquier otra enfermedad reconocida por la psiquiatría genética. La proporción monocigoto/dicigoto de 3/1  es casi la misma que poseen la esquizofrenia, la psicosis depresiva unipolar y la psicosis depresiva bipolar.

 

          Torgersen dedujo de un estudio con gemelos (231) que los pacientes con ataques de pánico espontáneos ocasionales pueden ser genéticamente similares a los pacientes con trastorno de pánico. Torgensen en 1986 (232) también encontró una mayor proporción de trastornos afectivos y alcoholismo relacionados con el trastorno de panico que con el trastorno de ansiedad generalizada.

 

          Otros muchos autores han sugerido un componente genético de la enfermedad dada la alta frecuencia, alrededor del 55-60%, de pacientes con familiares afectados (229, 233, 234).

 

          Crowe en 1987 (235) encontró una relación entre el trastorno por angustia y el locus alfa-haptoglobulina y el cromosoma 16q22 en 26 familias, descartando tal relación en 1990 (236).

 

 

          Noyes en 1978 (228) encontró un riesgo de morbilidad del 18% para neurosis de ansiedad en familiares de neuróticos y un 3% en familiares de sujetos control. La morbilidad entre familiares de trastorno por angustia y pacientes controles fue del 24,7% y 2,2% respectivamente en un estudio llevado a cabo por Crowe en 1983 (229) y de un 33% y 15% respectivamente en un estudio realizado por Harris en 1983 (237).

 

          Noyes en 1986 (234) en un estudio más numeroso encontró una morbilidad de trastornos de ansiedad del 17,3% en familiares de trastorno de pánico y un 4,2% en familiares de controles. Balon en 1989 (238) estudió la prevalencia de trastornos de ansiedad en familiares de primer grado de sujetos sanos que habían experimentado ataques de pánico bajo la inducción de lactato sódico, resultando ser mayor que en los familiares de controles.

 

          Crowe en 1987 (239), usando las modernas técnicas de genética molecular, demostró que el gen de la proopiomelanocor­tina, el precursor de la proteína betaendorfina, no era responsable del trastorno por angustia en una familia con varios miembros afectados. Sin embargo esto no excluye que la alteración de la neurotransmisión endorfínica esté a nivel pre o postsináptico.

 

5.- Datos biográficos. Factores desencadenantes. Personalidad.

 

          Los trastornos de pánico suelen aparecer generalmente en el contexto de una mayor ansiedad debido a una situación estresante. La resistencia a la ansiedad varía con las condiciones físicas; las personas están más predispuestas a ella cuando se encuentran cansadas, enfermas o han sufrido alguna lesión.

 

          Los acontecimientos externos capaces de precipitar la enfermedad en ocasiones se refieren a hechos que han amenazado la seguridad de un sujeto, y, entre ellos, el fallecimiento, las enfermedades o la separación del padre, del esposo o de otra persona muy vinculada al paciente (240). En otros pacientes ese suceso se refiere a una enfermedad padecida por el propio paciente.

 

          Raskin en 1982 (241) encontró una incidencia similar de separación temprana de los padres en los sujetos con trastorno de pánico; la separación temprana de los padres se consideró presente cuando el niño fue físicamente separado de uno o ambos progenitores durante varios meses o permanentemente antes de la edad de 10 años.

 

          Aunque el trastorno por separación está incrementado tanto en el trastorno de pánico como en la agorafobia, la diferencia es especialmente pronunciada en el grupo con agorafobia (242) así como en otros trastornos psiquiátricos infantiles (243). Varios autores encontraron una incidencia mayor de ansiedad de separación en la infancia de los sujetos con trastorno de pánico (244, 240), siendo estos datos cuestionados por Thyer en 1985 (245). La naturaleza episódica del trastorno de pánico hizo posible distinguir entre depresión primaria y secundaria; casi todos los episodios de depresión mayor ocurrieron en ausencia de ansiedad severa, y siguiendo a un precipitante externo, generalmente una pérdida afectiva. Así, parece que las depresiones frecuentes en personas en el grupo con trastorno de pánico son manifestaciones de una vulnerabilidad subyacente que les predispone tanto al trastorno de pánico como a la depresión, particularmente en respuesta a una pérdida. Muchos sujetos en ambos grupos venían de una clase media, fueron bien educados, y trabajaban como profesionales de oficina. Casi todos los sujetos vivían en diferentes lugares a su familia de origen.

 

     5.1.- Factores desencadenantes

 

          Los hallazgos preliminares sugieren que, previamente a la aparición de la enfermedad de trastorno de pánico, los sujetos experimentan un número mayor de acontecimientos vitales que los sujetos controles (246). Aunque el primer ataque generalmente surge durante alguna actividad rutinaria, hay varios sucesos que son a menudo concurrentes con la aparición de los ataques de pánico. No infrecuentemente, el primer ataque ocurre en el contexto de una amenaza de enfermedad o accidente, la pérdida de una relación interpersonal, el nacimiento de un hijo o la separación de la familia (por ejemplo, comienzo del colegio o trabajo fuera de la ciudad). No existe una relación causa-efecto entre los acontecimientos vitales y la enfermedad, aunque sí parece tener importancia al sumarse a una personali­dad y a una vulnerabilidad biológicas determinadas.

 

          En los pacientes que desarrollan hipotiroidismo o hipertiroidismo, puede surgir un ataque; también es frecuente en el puerperio. 

 

          Finalmente, muchos pacientes tienen su primer ataque durante el consumo de drogas especialmente marihuana, LSD, sedantes, cocaína y anfetaminas. Sin embargo, aunque esas condiciones concomitantes se resuelvan, los ataques continúan. Esta situación podría dar la impresión de que algunos factores estresantes pueden actuar como desencadenantes del comienzo de los ataques de pánico en individuos ya predispuestos.

 

          Ha sido reconocido que algunos pacientes con trastorno de pánico tienen ataques después del ejercicio (247).

    

          Parece que la deprivación del sueño empeora la sintomatología del trastorno de pánico (248), teniendo algunos de ellos severos ataques de pánico al día siguiente de dicha deprivación,a diferencia de lo que ocurre  en los pacientes deprimidos. El exceso de trabajo también parece empeorar el curso de este trastorno (248).

 

 

 

 

     5.2.- Personalidad

 

          En el caso de las neurosis de ansiedad hay pocos datos que nos informen de cuál es el tipo de personalidad que hace a un individuo susceptible a las crisis. Hay más informa­ción en torno a las enfermedades depresivas, pero en general no contamos tampoco con demasiados datos.

 

          El examen clínico del perfil de personalidad de los sujetos fóbicos o ansiosos demuestra, casi invariablemente, que suelen padecer ciertos síntomas de ansiedad en situaciones normales. En general tienden a caracterizarse por su ansiedad anticipatoria, preocupación por sucesos y peligros poco probables, sentimientos de ansiedad e inseguridad ante los pequeños cambios en el entorno.

 

          Es difícil someter estas observaciones clínicas a tests objetivos y rigurosos, ya que no hay medidas válidas y fiables que evalúen la ansiedad en cuanto a rasgo.

 

          En lo referente a las neurosis de ansiedad se han localizado con bastante precisión los rasgos de personalidad que son más vulnerables ante las situaciones de estrés psicológico y de otro tipo.  En el primer estudio aparecieron más cercanos a la ansiedad que a la depresión, los siguientes: rasgos de inmadurez, dependencia emocional, ansiedad, ánimo inestable y neuroticismo (249). En otro estudio se apreció que los pacientes neuróticos diferían de los controles en la frecuencia mayor de la ambivalencia hacia la madre, lo que implica una mezcla de emociones positivas y negativas, lo cual supone un sentimiento  displacentero (250).

 

          Un trabajo reciente ha sugerido que los agorafóbicos tienen un alto nivel de sensibilidad interpersonal e ideación paranoide así como características de personalidad dependiente (251).  Sin embargo, los rasgos de dependencia tienden a mejorar con el tratamiento, sugiriendo que pueden ser una manifestación de la enfermedad más que un factor de riesgo, mientras que otros rasgos de la personalidad tales como los evitativos e histriónicas no mejoran con la terapia.

   

          Varios investigadores (252) han mostrado un amplio espectro de variables de personalidad. Se ha afirmado a menudo que la personalidad de los trastornos de pánico implica una inhibición de la agresividad, aunque otros autores creen que esto era una sobregeneralización.

  

          Mavissakalian (253) estudió 187 pacientes con pánico con o sin agorafobia y sugirió que no había una específica relación entre el trastorno de pánico o agorafobia y el trastorno de personalidad. Este autor vió también que no había diferencias de las variables del trastorno de personalidad entre los pacientes con o sin agorafobia. Observó una preponde­rancia de trastorno de personalidad o rasgos de dependencia, evitación e histrionismo y borderline, (siendo más frecuentes estos rasgos en el trastorno obsesivo-compulsivo).

 

6.-  Prevalencia. Epidemiología

 

          La investigación epidemiológica indica que esas condiciones de ansiedad son altamente prevalentes, particular­mente en atención primaria (254); producen un sufrimiento personal intenso y un coste social grande, con repercusión  clínica notable en otras áreas médicas.

 

          Los trastornos de ansiedad son bastante comunes. Robins (255), estimó que la prevalencia en el transcurso de la vida de trastornos de ansiedad variaba del 10 al 25%, con una prevalencia de los trastornos por angustia de aproximadamente 1,5%. Según los datos del "Epidemiologic Catchment Area" (ECA), la prevalencia del trastorno por angustia era en un estudio realizado entre 1980 y 1982 del 0,4 al 1,2 % (256), oscilando en los últimos años alrededor del 1.6% (2).

 

          Muchas personas pueden también experimentar síntomas de ansiedad o ataques de pánico esporádicos sin reunir criterios diagnósticos para el trastorno por angustia. En un estudio llevado a cabo por Norton en 1985 (257), el 34,4% de los jóvenes adultos presumiblemente normales habían experimen­tado uno o más ataques de pánico en el último año.

    

          El programa de área de captación del National Institute of Mental Health, estudio de investigación epidemio­lógico multizonal y de servicios sanitarios (Epidemiologic Catchment Area Program), que valora la prevalencia e incidencia de trastorno mental, así como los índices de uso de servicios aproximadamente en unos 20.000 residentes comunitarios e institucionalizados, informa de una asociación del diagnóstico de trastorno por angustia con consecuencias sociales y de salud graves, similares o mayores a las asociadas con la depresión mayor.

 

          Markowitz (258) examina los factores psicológicos y sociales concomitantes con el trastorno por angustia, factores generalmente considerados bajo la rúbrica de calidad de vida, debiendo ser tenido en cuenta particularmente a la hora de valorar riesgos y beneficios inherentes a los tratamientos cortos o prolongados del trastorno de angustia.

 

          Estos factores psicológicos se basan en sentimientos subjetivos de salud física y emocional deficiente (259), la comorbilidad con abuso de alcohol y otras drogas según criterios DSM-III, riesgo de intentos de suicidio, no compara­ble al existente en la depresión mayor aunque superior a la población general, trastorno en el funcionamiento social y marital, dependencia financiera e incremento en el uso de drogas psicoactivas, servicios de salud y el departamento de urgencia hospitalaria, no explicando estos encuentros la comorbilidad del trastorno por angustia con depresión mayor, agorafobia y abuso de alcohol y otras drogas.

 

          Los intentos de suicidio tienen una prevalencia diferente según se trate de trastorno de pánico complicado o no complicado según un estudio llevado a cabo por Johnson en 1990 (260), entendiendo por trastorno de pánico complicado, aquel que cursa sin otros diagnósticos en el eje I y II diferentes a la agorafobia. También se vio una probabilidad mayor de intentos de suicidio en sujetos con ataques de pánico que no cumplían criterios para trastorno por angustia.

 

          Otros autores también han corroborado un aumento del consumo de alcohol en pacientes con trastorno de pánico y sus familias (261), y un aumento del riesgo de suicidio (209, 262). Para Coryell (262) el incremento en la tasa de suicidio podría deberse a una predisposición mayor en este grupo de enfermos a la depresión mayor y al alcoholismo. Sin embargo, Weissman en 1989 (263), en un estudio realizado con una amplia muestra encuentró que el 20% de los trastornos de pánico y el 12% de los que padecen ataques de pánico habían realizado algún intento de suicidio, y considera que el aumento de la ideación suicida y de los intentos de suicidio en el trastorno de pánico no puede ser explicado por la coexistencia de depresión mayor ni por la coexistencia de abuso de drogas o alcohol.

 

          Antes de 1975, no había estudios populares de la frecuencia de los trastornos de ansiedad con diagnósticos terminológicos específicos.

    

          Los trastornos de ansiedad en general y los trastor­nos por angustia en particular son más comunes en mujeres, y varios estudios sugieren una proporción varones/ mujeres en el trastorno por angustia y agorafobia de 1:3 (255, 229).

 

          La prevalencia de los trastornos de ansiedad puede también estar influenciada por la edad de los sujetos.

    

 

 

          El trastorno de pánico suele aparecer en la segunda década, pudiendo presentarse el trastorno por ansiedad generalizada preferentemente antes aunque también después.

 

          La edad promedio de aparición de un trastorno de angustia es de 24 años y se encontraba por debajo de los 40 años en el 96% de los pacientes en un estudio llevado a cabo por Sheehan y sus colaboradores en 1984 (110).

 

7.- Enfermedades asociadas al trastorno por angustia

 

          Katon y Noyes señalaron un incremento en los pacientes con trastorno de pánico de úlcera péptica e hiperten­sión. Woods en 1987 no asoció hipertensión a los trastornos de pánico (264).

 

          Estudios retrospectivos realizados por Coryell (209) sugieren un riesgo de mortalidad prematura por enfermedad cardiovascular en varones con enfermedad de pánico. Existen varias explicaciones posibles a este hecho: la existencia de un nivel de colesterol elevado en estos pacientes; la tendencia a vivir vidas sedentarias, algunos pacientes dicen que el ejercicio les produce pánico y lo evitan en cualquier situa­ción; el consumo de cigarrillos intenso, relacionado con un incremento del consumo de alcohol, también contribuye a aumentar la enfermedad vascular.

   

          Se sugiere que algunos pacientes con pánico pueden tener cambios miocárdicos subclínicos. Kahn en 1990 (265) encontró ecocardiográficamente un aumento del tamaño del ventrículo izquierdo en 8 de 35 personas diagnosticadas de trastorno de pánico en comparación a 1 de entre 35 del grupo control; este autor encontró un aumento de la masa ventricular izquierda en 7 pacientes.

    

 

 

          En un estudio de 30 pacientes, el 5% padecían el síndrome de colon irritable, coincidiendo la aparición de este trastorno con el comienzo del trastorno de pánico.

    

          Hayward en 1989 (266) midió los lípidos plasmáticos a 102 pacientes con trastorno de pánico o agorafobia y encontró un número significativamente mayor de pacientes mujeres con aumento del colesterol total y LDL,  por encima del percentil 75 de los valores para su sexo y edad; esta diferencia no fue encontrada en varones.

    

          Teóricamente, la alteración en la función adrenérgica supuestamente observada en pacientes con trastorno de pánico (152), podría alterar el metabolismo lipídico por afectar la regulación simpática de la actividad de la lipoprotein-lipasa. No se encontraron cambios significativos en el nivel de triglicéridos o HDL en mujeres ni se encontró ningún hallazgo significativo en los lípidos en hombres.

    

          Ha sido demostrado por muchos psiquiatras que hay una relación entre el trastorno de pánico y el prolapso de la válvula mitral. Esta relación es de magnitud incierta, ya que la relación encontrada varía entre el 38% referido por Venkatesh A. en 1980 (267) y sólo el 8% encontrado por Shear en 1984 (268). Es interesante que sólo algunos cardiólogos encuentren trastornos de pánico entre sus pacientes con prolapso de la válvula mitral, mientras que el prolapso de la mitral está sobrerrepresentado entre los pacientes con trastorno de pánico. La presencia o ausencia de prolapso no marca ninguna diferencia en el tratamiento del trastorno de pánico (269). Se ha afirmado que los trastornos de pánico con prolapso de la válvula mitral muestran disminución de la eficiencia pulmonar (270).

    

          Según Matuzas (271), los pacientes con prolapso mitral suelen ser más jóvenes, tienen ataques de pánico más frecuentemente, tienen un índice ponderal mayor, peso menor y niveles de triiodotironina más bajos que los pacientes sin prolapso de la válvula mitral.

 

          No hay mucha información disponible de impactos fisiológicos específicos de los ataques de pánico en el curso del embarazo. Cohen y colaboradores en 1989 (272), describieron un caso de ataque de pánico asociado a desprendimiento de placenta. Mientras que una relación causal puede ser sólo sospechada entre su ataque de pánico y las complicaciones obstétricas, la estimulación simpática y el incremento de la presión arterial asociados al ataque de pánico pudieron contribuir al desprendimiento de placenta. Cohen (272) nos comunica el empeoramiento habitual de los ataques de pánico durante el embarazo, no siendo la morbilidad de un embarazo anterior predictiva de la intensidad de la sintomatología ansiosa en un posterior embarazo. Esto nos lleva a ponernos en la disyuntiva sobre la utilización o no de fármacos durante el embarazo, dado el posible riesgo de que los ataques de pánico afecten la unidad fetoplacentaria.

 

8.- Curso y pronóstico. Factores perpetuantes

 

          El pronóstico a largo plazo de los trastornos de pánico está en controversia, variando con factores tales como el nivel de estrés ambiental en la precipitación de la enfermedad, la naturaleza biológica de la enfermedad, la madurez del ego, la estabilidad de las relaciones interpersona­les del paciente, la ejecución del trabajo y la duración de los síntomas.

 

          Según Hyler en 1985 (273), la presencia de un estilo de vida interpersonal maladaptativo, como un trastorno de personalidad, parece ser un predictor importante de la respuesta al tratamiento. Después de repetidos ataques de pánico, la mayoría de los pacientes desarrollan ansiedad anticipatoria en cierto grado y tratan de evitar las situacio­nes relacionadas.

 

          A causa de la adición relativamente reciente del trastorno por angustia a la nomenclatura diagnóstica, ha habido poca oportunidad de examinar el efecto de diagnósticos posiblemente concurrentes en el eje I y II en el pronóstico.

 

          Muchos de los estudios disponibles fueron previos al DSM-III y pueden ser o no ser aplicados a las categorías diagnósticas actuales (1). Estudios revisados por Greer en 1966 (274) y más tarde por Noyes en 1989 (275), han mostrado que los estados de ansiedad son crónicos; sólo una pequeña minoría se recuperan totalmente. Por otro lado, entre el 50 y 60% de los pacientes tienen un pronóstico favorable, con síntomas ligeros y con limitación social poco relevante (276, 277, 278, 279, 280, 281, 282).

 

          Noyes en 1989 (275) estudió el seguimiento entre 1-4 años de 107 pacientes y encontró que el 80% permanecían sintomáticos en ese tiempo, pero menos de la mitad experimenta­ban ataques de pánico y sólo 40% evitaban situaciones fóbicas. Aunque los pacientes con agorafobia estuvieron enfermos más severamente durante más tiempo, su respuesta a corto plazo a los antidepresivos tricíclicos fue similar a los trastornos por angustia sin agorafobia.

 

          Se ha observado depresión secundaria aproximadamente en el 50% de los pacientes con trastorno de pánico y agorafobia (283, 275) ; este trastorno afectivo tiende a ser ligero y corto en duración, a menudo se desarrolla en respuesta a acontecimientos vitales o al empeoramiento de los síntomas de ansiedad (283). La desmoralización por el estrés sostenido y la incapacidad producida por la enfermedad puede también conducir a una depresión atípica. Uno de los motivos para mantener el tratamiento con antidepresivos tricíclicos puede ser la prevención de episodios de este tipo.

 

          Noyes en 1989 (275) demostró que el 44% de pacientes con neurosis de ansiedad desarrollaban una depresión secundaria en un período de 6 años. Este mismo autor encontró que la depresión era la complicación más frecuente durante el seguimiento; encontró al menos un episodio de depresión mayor en el 22% de los pacientes. Tales episodios de depresión mayor a menudo ocurrían en pacientes con historia de depresión mayor, como Buller en 1986 (284) había observado. Los episodios depresivos ocurrieron más frecuentemente en pacientes sin tratamiento antidepresivo.

 

          El pronóstico parece estar muy influenciado por la existencia en el eje I de depresión Mayor (283, 285, 286) y agorafobia (287) y en el eje II de trastorno de personalidad,e­xistente en el 27-58% de los pacientes (288, 289, 290, 291, 292).

 

          Se ha constatado una relación entre el síndrome agorafóbico y la frecuencia e intensidad de las crisis de angustia, lo cual se traduce en una ansiedad anticipatoria más elevada y una probabilidad de estructurar un síndrome agorafó­bico mayor. Según nos dice Raskin en 1982 (241) muchos de los sujetos con trastorno de pánico del grupo de su estudio tuvieron un curso fluctuante de su enfermedad con episodios con pánicos intensos y períodos de bienestar que a veces duraban años.

 

          David A. Katerndahl en 1989 (293) intentó delinear esos pacientes con ataques de pánico que tenían mayor riesgo para el desarrollo de evitación fóbica y apreció que los cuatro síntomas de pánico siguientes: el miedo a morir, el miedo a perder el control o a volverse loco, el temblor, el malestar torácico y la disnea, estaban relacionados con los miedos a ciertas situaciones y con la ansiedad anticipatoria.

 

          La severidad de la sintomatología, no pareció ser mayor en pacientes agorafóbicos; parece así que ciertos síntomas claves se relaciona más que la severidad con la agorafobia. Katerndahl (293) concluyó también que el retardo de tiempo entre la aparición de pánico y la aparición de miedos fue relacionado fuertemente, con la presencia de depresión.

 

          La literatura médica ha sugerido que hay hechos premórbidos en los pacientes que desarrollan agorafobia incluyendo variables tales como historia familiar, desarrollo de la vida, rasgos de ansiedad, introversión, narcisismo y dependencia emocional.

 

          Lesser en 1988 (283) estudió la sintomatología depresiva en un número importante de trastornos de pánico con evitación fóbica, excluyendo a los sujetos que habían tenido un episodio de depresión mayor previo a la aparición del trastorno de pánico, y encontraron que el 31% tuvieron un episodio depresivo mayor que fue relacionado con el tiempo de enfermedad; encontraron que estos sujetos tenían previamente mayor puntuación en cuanto a ansiedad y depresión sin tener mayor frecuencia de ataques de pánico a la semana.

     

9.- Delimitación del trastorno de pánico

 

          Los límites entre los trastornos de ansiedad y la depresión han sido estudiados de tres formas: mediante el uso de métodos estadísticos, en estudios de familias y en investi­gaciones de seguimiento.

 

          Roth y Mountjoy (294) han revisado estudios usando técnicas estadísticas multivariables para determinar si los trastornos de ansiedad o depresión eran grupos separados o caían en un continuum.

 

          En un estudio de familias de probandos con trastorno de pánico, Crowe y colaboradores (1983) (229) examinaron la frecuencia de trastornos depresivos en familiares, y no encontraron incremento en trastornos depresivos primarios.

 

 

          Estudios de seguimiento han mostrado que las proporciones de posterior trastorno maníaco-depresivo no son mayores que en la población general (295), y hay poco solapa­miento entre los grupos diagnósticos durante el seguimiento (294). Sin embargo, muchos pacientes con trastorno crónico de ansiedad presentaron episodios depresivos breves que se superponían a la ansiedad. Diversos estudios han demostrado una estrecha relación entre el trastorno por angustia y la depresión (261, 296, 297), lo cual podría hacer pensar en la existencia de una "vulnerabilidad común" (113).

 

          La relación entre la ansiedad y los trastornos depresivos ha sido reconocida durante años, pero la naturaleza de la relación es discutida. La respuesta favorable de pacientes con trastorno de pánico a antidepresivos tricíclicos y a antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (144), la alta prevalencia de episodios depresivos mayores en pacientes con trastorno de angustia (285, 294), y la frecuencia de depresión mayor en familiares deprimidos con trastorno por angustia en comparación con familiares de deprimidos sin trastorno por angustia (296), sugiere una concordancia entre depresión mayor y trastorno por angustia, aunque no hay una mayor frecuencia de depresivos entre pacientes con sólo trastorno de pánico (229) y no todos los antidepresivos tienen actividad antipánico (298).

    

          Respuestas neuroendocrinas similares a la clonidina (208, 299), TRH, y CRH (297) y las semejanzas en el sitio de unión plaquetaria a la dihidroergocryptina (208) también sugieren una relación neurobiológica entre las dos enfermeda­des.  Breier (113) en un estudio realizado con 60 sujetos diagnosticados de trastorno de pánico según Research Diagnostic Criteria, fobia mixta y/o agorafobia, encontró que el 22% habían tenido un episodio de depresión mayor previamente, el 35% lo tuvieron sólo secundariamente, un 11% previa y secunda­riamente y un 32% no tuvieron depresión en ningún momento. Buller y colaboradores (284) empleando entrevistas estructura­das y la misma definición primaria y secundaria, encontró que el 35% de 97 pacientes con trastorno de pánico no tuvieron episodio depresivo, el 26% lo tuvieron de forma primaria y el 38% de forma secundaria. Otros investigadores, empleando criterios menos estrictos y, a menudo sin separar depresión primaria de secundaria, han señalado la incidencia de episodio depresivo mayor entre 38 y 90%. Se ha correlacionado la aparición de los ataques a una temprana edad y una agitación mayor y la existencia de agorafobia en sujetos que desarrolla­ron posteriormente depresión sin encontrar  diferencias en cuanto a respuesta al tratamiento o salida social (285).

 

          El test de supresión de la dexametasona, el cual algunos consideran útil en el diagnóstico de la depresión, es con más frecuencia normal en el trastorno de pánico, relacio­nandose la no-supresión con un trastorno más crónico y persistente (300).

   

          La cuestión sobre los límites entre el trastorno de ansiedad y el obsesivo se ha evidenciado menos, debido en parte a la baja frecuencia de los trastornos obsesivos. Sin embargo, dos estudios serán mencionados: Rosenberg en 1967 (301) encontró que parecía haber una mayor proporción de trastornos de ansiedad en familiares de trastornos obsesivos. Al contra­rio, en un estudio de 20 gemelos, uno de los cuales tenía un diagnóstico de trastorno de pánico, ansiedad generalizada o trastorno fóbico, ninguno de los gemelos tuvieron un trastorno obsesivo (231).

 

          Mellman y Uhde (302), encontraron que el 9% de 70 trastornos de pánico reunían criterios de trastorno obsesivo-compulsivo. En ambos trastornos ha sido descrito una reducción en en la respuesta conductual y ansiogénica a m-CPP (303), con el tratamiento con clomipramina, sugiriendo el desarrollo de una subsensibilidad del receptor serotonérgico a los agonistas (304).

    

          Desafortunadamente el alcohol puede aliviar temporal­mente los síntomas de pánico, pero pronto éstos vuelven a rebotar los síntomas, lo cual conduce a una ingesta etílica excesiva. La relación entre problemas de ansiedad y alcoholismo parece ser variable en diferentes trastornos de ansiedad (305); mientras que en la fobia social y agorafobia se relacionaría con un intento de automedicación , en el trastorno por ansiedad generalizada estaría más relacionado familiarmente con un consumo patológico de alcohol.

 

          El trastorno de ansiedad generalizada parece ser una enfermedad más crónica que el trastorno de pánico con unos cuantos períodos de remisión espontánea (241). Con frecuencia se observa la asociación del trastorno de ansiedad generalizada con síntomas disfóricos y con el abuso de alcohol, barbitúricos y medicación ansiolítica. Los datos adecuados de la verdadera edad de aparición de esta condición, su natural historia, y el pronóstico no están disponibles en este momento.

 

10.- Diagnóstico diferencial del trastorno de pánico

 

    10.1.- Condiciones psiquiátricas

 

          Aunque la ansiedad puede ser un hecho prominente en cualquier trastorno psiquiátrico, los trastornos por ansiedad primarios se confunden raramente con otras enfermedades psiquiátricas.

 

          Mucha de la confusión surge al diferenciar los trastornos de ansiedad y los trastornos del humor, comprensible por el solapamiento de sintomatología entre ambos trastornos.

 

          Los pacientes que sufren depresión a menudo manifies­tan signos de ansiedad y agitación y pueden tener ataques de pánico francos. Por otro lado, los pacientes con trastorno por ansiedad generalizada o trastorno de pánico, si no se tratan, llegan a la desmoralización, debido a que su enfermedad restringe progresivamente su habilidad para disfrutar de una vida normal. Además, complicando el cuadro, está el hecho de  que algunos de los estudios realizados han mostrado que pacientes con trastorno de ansiedad tienen una historia familiar incrementada de trastorno afectivo. Hemos comentado la posible relación entre trastorno de pánico y depresión (114, 285, 296).

   

          Habrá que hacer también diagnóstico diferencial con trastornos por somatización, trastorno por despersonalización y esquizofrenia.

 

          Finalmente, en la evaluación de cualquier paciente con abuso de sustancias, la posibilidad de su comienzo con ataques de pánico o ansiedad generalizada debe ser considerada, pudiendo contribuir también a este consumo la fobia social.

 

     10.2.- Condiciones médicas.

 

          La inicial experiencia de ataques de pánico a menudo conduce a los pacientes a buscar atención médica, frecuentemen­te en los servicios de Urgencia. El psiquiatra prudente deberá tener conocimiento de las condiciones médicas que pueden asociarse con ataques de pánico o con ansiedad generalizada, debiendo recibir cada paciente un cuidadoso examen físico, incluyendo electrocardiograma, análisis de laboratorio, particularmente estudio de función tiroidea, y un examen neurológico.

 

          Deberán también descartarse, por la posibilidad de sintomatología similar:

 

   . Infarto agudo de miocardio

   . Hiperparatiroidismo, el cual puede cursar con ansiedad.

   . Feocromocitoma. Pueden desarrollar ataques de pánico similares a los trastornos de panico, aunque sin la severa aprensión y miedo característicos de éstos y sin acompañarse de agorafobia (306).

   . Abuso de sustancias: tanto la intoxicación como la abstinencia de cocaína puede asociarse a ansiedad genera­lizada y ataques de pánico. La relación de la cocaína con los ataques de pánico en pacientes vulnerables permanece poco clara. Pacientes que experimentan ataques de ansie­dad con la cocaína pueden desarrollar más tarde ataques de pánico espontáneos y agorafobia. Se desconoce si estos pacientes tienen una respuesta típica a fármacos antipá­nico estándar.

   . Un número significativo de pacientes tienen su primer pánico durante el consumo de marihuana,desconociendose si esto es debido a la marihuana o a otra variable psicoso­cial.

   . La abstinencia de alcohol es asociada a menudo con ansiedad, y algunos pacientes han señalado el comienzo de sus crisis de ansiedad o ansiedad generalizada el día después de una intoxicación etílica.

   . El sentimiento de muerte inminente y la ansiedad son síntomas centrales en la abstinencia a opiáceos. Otros síntomas comunes a trastornos por ansiedad y abstinencia a opiáceos incluyen sudoración,incremento de la presión sanguínea, taquicardia, incremento en la frecuencia respiratoria y en la profundidad de la respiración, temblor, e inquietud. Los síntomas siguientes son fre­cuentes en la abstinencia a drogas opiáceas pero no en los trastornos de ansiedad: dolor severo en huesos y músculos, rinorrea marcada, vómitos, diarrea, piloerec­ción, suspiros y eyaculación espontánea.

  .  Hipertiroidismo e hipotiroidismo.  Debe recordarse que la enfermedad tiroidea puede actuar como desencadenante del trastorno de pánico pudiendo necesitar tratamiento específico después de la correción de la enfermedad tiroidea.

   . Hipoglucemia. Es una causa extremadamente rara de ataques de pánico. Los ataques de pánico inducidos por lactato no están asociados con hipoglucemia, y la hipoglucemia inducida por insulina no produce ataques de pánico típicos en pacientes con trastorno de pánico.

   . Cafeína. Cantidades excesivas de cafeína (más de 700 mg) puede asociarse con clásicos ataques de pánico en indivi­duos normales; en individuos con trastorno de pánico se puede agravar su sintomatología con una taza de café. Así, en individuos con aparición de ataques de pánico reciente o ansiedad libre flotante que funcionan en un ambiente de trabajo asociado con deprivación de sueño (estudiantes, conductores de largo recorrido, médicos residentes) debe investigarse la posible existencia de cafeinismo.

   . Prolapso de la válvula mitral. A pesar de ser mayor la prevalencia del prolapso de la válvula mitral en el trastorno de pánico, lo opuesto puede no ser verdad. Esto significa que el trastorno puede no ser más prevalente en pacientes con patología cardiaca y con prolaso de la válvula mitral comparado con otra patología cardiaca sin prolapso. En general, los pacientes con prolapso son eutímicos y libres de ansiedad. Por lo tanto, parece no existir una relación causa-efecto clara. Algunos han especulado que el prolapso de la válvula mitral y el trastorno de pánico podían representar manifestaciones de la misma enfermedad subyacente del sistema nervioso autonómico (307). La presencia del prolapso tiene impor­tancia clínica y pronóstica escasa.

   . Crisis epilépticas parciales complejas. La epilepsia del lóbulo temporal ha sido asociado con ataques de pánico. Además, reportajes anecdóticos sugieren que los pacientes con crisis parciales complejas pueden subsecuentemente desarrollar agorafobia. A pesar de tener sintomatología común varios hechos alertarán al clínico hacia la posibi­lidad de la existencia de una crisis epiléptica como son la amnesia transitoria, los automatismos motores, la incontinencia urinaria o fecal y las convulsiones.

   . Otros trastornos cuya sintomatología puede asemejarse al trastorno por angustia de forma menos frecuente serían (308): aura de migraña, neoplasia cerebral, delirium, demencia temprana, arritmias cardiacas, todos los tipos de hipoxia crónica, porfiria intermitente aguda, síndrome carcinoide, síndrome de Cushing e insulinoma.

 

11.- Tratamiento del trastorno de pánico

 

      11.1.- Terapias orgánicas

 

          Dentro de las terapias orgánicas, el tratamiento farmacológico para el trastorno de pánico es ahora aceptado como modalidad terapéutica principal.

        

          11.1.1.-  Antidepresivos heterocíclicos e inhibido­res de la recaptación de serotonina.

      

          La expansión rápida de la investigación en este área durante los últimos años ha cambiado la visión tradicional de los trastornos de ansiedad, los cuales eran tratados hasta entonces con sedantes o tranquilizantes menores, preferentemen­te benzodiacepinas, eligiéndose en ocasiones neurolépticos y compuestos relacionados  para evitar dependencia y problemas de abuso. Los antidepresivos eran recomendados sólo si la ansiedad era parte del síndrome depresivo.

 

          En 1962 , Klein y Fink (309) informaron que la imipramina, un antidepresivo tricíclico, era efectiva en los trastornos de ansiedad que cursaban con ataques de angustia. Desde el reportaje original de Klein y Fink en 1962 (309) la efectividad de la imipramina ha sido evaluada por un largo número de estudios, demostrando ser más eficaz que el placebo (310), terapias conductuales (144,311),  y benzodiacepinas.

 

          Mavissakalian en 1984 (312) sugirió que el efecto terapéutico de la imipramina en la agorafobia es mediado predominantemente a través de la acción serotonérgica de la droga.

 

          Posteriormente ha ido evidenciandose la eficacia de otros antidepresivos en este trastorno. Entre los antidepresi­vos tricíclicos con eficacia demostrada en el trastorno de pánico están: la clomipramina (117) y la desipramina (117, 298), teniendo ésta última la ventaja de tener pocos efectos secundarios anticolinérgicos lo cual la hace más tolerable (311, 313). Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina son eficaces en el trastorno de pánico (314, 315), y más concretamente la fluvoxamina (314), la fluoxetina (316), zimelidina (317) y la trazodona (318).

 

          Hay controversia con respecto a la eficacia de la maprotilina en este trastorno (315).

 

          Se ha demostrado que la eficacia de la clomipramina (319, 320), fenelzina (321) y zimelidina (317) es superior a la imipramina en pacientes con agorafobia y ataques de pánico.

 

          El efecto terapéutico de los antidepresivos con acción serotonérgica es bifásico. Después de una exacerbación inicial de los síntomas, los signos del pánico subsecuentemente mejoran (314).

 

          Es digno de mención el hecho de que los trastornos de pánico pueden ser tratados con dosis considerablemente menores de antidepresivos, como es el caso de la clomipramina, que las requeridas para el tratamiento de la depresión (320). Hay aún alguna discusión sobre la dosis óptima de imipramina en el trastorno de pánico y fobias; algún autor afirma que el efecto beneficioso de la imipramina en el trastorno de pánico es dosis dependiente, siendo la dosis óptima de 150 mg/día o más (322); otros estudios sugieren que la dosis óptima de imipramina en el tratamiento de pacientes con trastorno por angustia puede estar entre 10 y 300 mg/día (323).

 

 

 

          Por otro lado el tiempo de latencia desde el inicio del tratamiento hasta la respuesta clínica parece ser aproxima­damente el mismo (1-3 semanas).

      

          El mecanismo de acción que parece el responsable de la respuesta terapéutica es un aumento de la actividad serotonérgica central.

 

          Otros autores han sugerido otros mecanismos de acción responsables de la eficacia de los fármacos en el trastorno de pánico, no incompatibles con el anterior. Breslow en 1989 (324) apunta que todos los antidepresivos y ansiolíticos efectivos en el trastorno por angustia, aumentan los efectos del ácido gammaaminobutírico o GABA, el mayor neurotransmisor inhibidor en el SNC incluido en el 30-50% de todas las neuronas (325), mediante la unión a proteínas específicas en el complejo receptor benzodiacepina/GABA.  La activación del receptor GABA incrementa la permeabilidad del canal cloro en las membranas postsinápticas, permitiendo una entrada de los iones cloro en la neurona y lograndose una hiperpolarización de la membrana postsináptica de la neurona, haciendose menos excitable, inhibiendo así la despolarización de las membranas(325, 326). El tratamiento agudo con antidepresivos tricíclicos e IMAO incrementa la actividad cerebral GABA en ratas, posiblemente por la inhibición de la recaptación y de la degradación (327). Con el uso crónico, la fenelcina e imipramina y desipramina ejercen una retroalimentación positiva de los receptores GABA (328).  El antidepresivo bupropion no tiene efecto en el GABA y no tiene actividad antipánico (298).

 

          La interacción del alprazolam, clonazepam y diazepam con los receptores benzodiacepínicos incrementa el número de receptores GABA funcionales y su afinidad por el GABA. En contraste, el ansiolítico buspirona no tiene efecto en los receptores GABA (329) y no tiene actividad antipánico (298). Breslow y colaboradores trataron a 9 pacientes con el agonista GABA baclofén (308).

 

          Otra explicación alternativa al mecanismo por el cual ejerce su efecto beneficioso el GABA en los ataques de pánico, sobre todo en su etapa aguda,sería la disminución de la excitabilidad serotonérgica ejercida por los GABA.

  

          11.1.2.- Inhibidores de la Monoaminooxidasa:

 

          Los IMAO son actualmente aceptados como una de las terapias más efectivas para los trastornos de pánico (321, 330, 331), siendo limitado su uso por las restricciones dietéticas y farmacológicas necesarias con su uso. Los IMAOs afectan el sistema serotoninérgico y reducen los receptores 5-HT2 al administrarse durante largo tiempo.  Este hecho también refuerza la impresión de que la serotonina tiene un papel importante en la fisiología de estos trastornos (332).

    

          Sheehan en 1980 (321) fue el primero en señalar la eficacia de los IMAO para el trastorno de angustia del DSM-III, encontrándolo más eficaz que la imipramina y el placebo (321). Desde entonces ha sido confirmado por muchos autores su efecto beneficioso en el trastorno por angustia (109,330).

 

          Debido al espectro terapéutico amplio de los IMAO, podemos deducir que su acción no se limita a un mecanismo simple de acción terapéutica. Se ha demostrado su efectividad en varios trastornos, entre ellos: trastornos de conducta, trastorno obsesivo-compulsivo,fobia social, trastorno por déficit de atención y dolor crónico. También es de interés su aparente superioridad con respecto a los antidepresivos tricíclicos en aliviar los síntomas de ansiedad y pánico asociados con enfermedad depresiva (333).

 

          Se ha sugerido que la ventaja de la fenelzina consistiría en el alivio de la ansiedad anticipatoria (334) y la evitación fóbica.

 

 

          Aunque los únicos estudios doble ciego con IMAO, han sido hechos con fenelzina e iproniacida, se piensa que la isocarboxacida y tranilcipromina (335) también son efectivas (335).

 

          Varios autores (336) encontraron que L-deprenyl, un inhibidor selectivo de la MAO B, era inefectivo en el trata­miento de pacientes depresivos que tenían asociados ataques de pánico y síntomas fóbicos.

 

          11.1.3.- Benzodiacepinas.

 

          En las crisis agudas de pánico las benzodiacepinas constituyen el tratamiento más eficaz. Las benzodiacepinas aumentan los efectos del GABA. Se sabe que las benzodiacepinas disminuyen el recambio de la serotonina (80) y disminuye la descarga de las neuronas serotonérgicas (337).

 

          Estudios clínicos numerosos y la experiencia clínica indican que las drogas antidepresivas son más efectivas que las benzodiacepinas en el tratamiento del trastorno de pánico, ocurriendo lo contrario en el trastorno de ansiedad generaliza­da, aunque peor documentado. Una excepción a esta regla es el alprazolam (338) que, de acuerdo a estudios recientes, parece ser tan efectivo como la imipramina en el bloqueo de los ataques de pánico.

 

          El efecto de las benzodiacepinas tradicionales sobre los trastornos por angustia es objeto de controversia. Aunque a menudo se prescriben a pacientes con trastorno por angustia, parece existir una común opinión de que las benzodiacepinas convencionales no previenen los ataques de pánico, al menos no a una dosis clínica habitual. Varios autores (339) compararon el clordiacepóxido e imipramina mostrando una mayor eficacia de ésta última.

 

 

          Sin embargo las benzodiacepinas pueden reducir la ansiedad anticipatoria, que es a menudo una importante contribución al trastorno por angustia.

 

          Noyes encontró en 1984 (340) una mejoría con diacepam de ligera a moderada, no limitada a la ansiedad anticipatoria.

 

          Han sido encontradas eficaces las siguientes benzodiacepinas: El alprazolam, que es una triazolobenzodiace­pina (110,111,112,341), el clonacepam (342) y el diacepam (340).

 

          El alprazolam disminuye la ansiedad y la conducta de evitación fóbica (343). El mecanismo neuroquímico subyacente a la eficacia clínica del alprazolam ha sido difícil de encontrar (343). La dosis media suele ser de 6 mg diarios; los efectos colaterales más frecuentes son: somnolencia, ataxia y voz pastosa. También aparecen lagunas mnésicas, cefaleas e irritabilidad.

 

          11.1.4.-  Terapia electroconvulsiva.

 

          Se desconoce de forma segura la repercusión sobre el trastorno de pánico. No se ha señalado su efectividad.

 

          11.1.5.- Otros.

 

          Otros fármacos que han demostrado en alguna ocasión ser eficaces en el trastorno de pánico, a pesar de no haber datos concluyentes sobre su eficacia son: el antagonista 5-HT2 ritanserina (345); los precursores de la serotonina, triptófano y 5-hidroxitriptófano (106, 319, 346); la adenosina; el ácido valproico, antiepiléptico que aumenta la transmisión gabaérgica (347) y el baclofén, agonista selectivo para un subtipo de receptores GABA, el GABA B (348).

 

 

          La clonidina, agonista alfa 2 adrenérgico, parece ser eficaz en el trastorno de pánico (112, 341, 349); las limita­ciones de la utilidad de la clonidina pueden ser sus efectos secundarios de hipotensión significativa, fatiga y sedación; los neurolépticos no tienen propiedades antipánico, excepto los que son antagonistas beta adrenérgicos, los cuales parecen tener algún efecto paliativo reduciendo la taquicardia.

 

          Abelson (350) trató exitosamente con somatostatina a cuatro pacientes con un perfil de síntomas similar a un trastorno de pánico. La posibilidad de que la somatostatina pueda bloquear los ataques de pánico actuando sobre el eje hipotalamo-hipofisario-adrenal es sugerida por lo siguiente: la sobresecreción de CRF puede mediar el pánico (215), los bajos niveles de somatostatina del LCR son asociados a estimulación del eje HPA (121). La somatostatina inhibe tanto la respuesta de ACTH al CRH (125) como la respuesta del CRH al estrés (125), y se piensa que inhibe la liberación de ACTH, cortisol y catecolaminas a través de su papel como neuromodula­dor inhibidor del CRH (125). Por último, la inhibición del CRH puede ser el mecanismo por el cual otros agentes antipánico ejercen su efecto (351). No se sabe todavía si la somatostatina cruza la barrera hematoencefálica y activa el eje HPA en el hombre. La somatostatina suprime la liberación de GH de la pituitaria y la liberación de ACTH ectópica de un carcinoma medular de tiroides, pero no bloquea la respuesta de ACTH ni cortisol a la hipoglucemia aguda.

 

          Otros posibles mecanismos que expliquen la actividad antipánico de la somatostatina sería su interferencia con las catecolaminas y con los sistemas GABA (352). La somatostatina también inhibe un número de neuropéptidos vasoactivos, tales como sustancia P y VIP, quienes pueden mediar síntomas somáticos del pánico.

 

          El agonista 5-HT1A buspirona no parece ser eficaz en el trastorno de pánico (353, 354, 355).

 

          En general, los beta bloqueantes no han sido encontrados eficaces para controlar los ataque de pánico, a  pesar de  mejorar los síntomas periféricos adrenérgicos (342). El beta bloqueante propranolol tampoco bloqueó el ataque de pánico inducido por lactato (356). Sin embargo, 1 mg I.V. de propanolol ha sido encontrado efectivo para disminuir el incremento de la frecuencia cardíaca después de la infusión de lactato (357).

 

          Varios autores han informado sobre una remisión temporal del trastorno de pánico con placebo (358).

 

     11.2.- Terapias no somáticas.

 

          Aunque tanto los tratamientos somáticos como los farmacológicos o la terapia electroconvulsiva afectan directa­mente a factores biológicos, el tratamiento psicológico también puede conducir a cambios fisiológicos.

 

          Desde la instauración de tratamientos antidepresivos eficaces se han abandonado otros abordajes de eficacia dudosa en este trastorno (psicoterapia, antipsicóticos, benzodiacepi­nas).

 

          11.2.1.- Terapia cognitiva

 

          Los pacientes con frecuentes ataques de pánico tienen en especial una convicción fuerte de que los síntomas específi­cos de ansiedad son evidencia de una enfermedad física seria. Esas convicciones que a menudo se refieren a una enfermedad cardíaca, crean un círculo vicioso en el cual síntomas de ansiedad tales como taquicardia, generan más ansiedad. Si los ataques de pánico son muy frecuentes es necesario un tratamien­to alternativo.

 

          La terapia cognitiva ha sido usada para reducir los miedos de los efectos físicos de la ansiedad, asumiendo que tales miedos prolongan la enfermedad. Esta demostración es seguida por una explicación mayor del origen de los síntomas de miedo, y cuestionando al paciente sobre la veracidad de tales creencias.

 

          Varios autores han informado sobre mejoría importante con este método (359).

 

          11.2.2.- Terapia conductista

 

          La terapia comportamental sólo tiene una indicación precisa en los trastornos por angustia. Se trataría de aquellos casos con agorafobia secundaria, cuya respuesta a antidepresi­vos hayan yugulado las crisis, pero no resuelto conductas de evitación cristalizadas excesivamente.

 

          La relajación en algunos pacientes desencadena ataques de pánico con respuesta autonómicas muy intensas (360). Se encontraron una disminución de NE y epinefrina siguiendo al tratamiento de relajación.

 

          11.2.3.- Psicoterapia

 

          Es obvio que la psicoterapia de apoyo complementa el plan terapéutico incidiendo tanto sobre la ansiedad anticipato­ria como en las conductas de evitación.

 

          No conocemos trabajos en los que se informe del efecto terapéutico beneficioso del tratamiento psicoterapéuti­co, como único tratamiento en los trastornos por angustia.