VI.- DISCUSION
1.- Prueba neuroendocrina
1.1. Validez
de la prueba. Elección del agente serotonérgico.
Los test de función neuroendocrina han
sido ampliamente usados como un método de monitorización de la función de
monoaminas cerebrales en pacientes con enfermedades psiquiátricas (35). El
método ha sido usado sobre todo en el estudio de enfermedades depresivas y con
menor frecuencia en el estudio de los trastornos de ansiedad y esquizofrenia
(35).
La estrategia consiste en administrar
una droga que actúe selectivamente sobre un sistema monoaminérgico y medir los cambios hormonales resultantes.
Se
sabe que la serotonina influye en la secreción de hormonas por la pituitaria
(368) y se presupone que las respuestas de hormonas de la hipófisis anterior
después del estímulo serotonérgico resultan de la estimulación de los
receptores serotonérgicos (369).
Por ello tienen gran utilidad las
pruebas neuroendocrinas que miden la respuesta hormonal a un estímulo
serotonérgico (368), ya que nos reflejan la sensibilidad de los receptores
serotonérgicos.
Para
que el test tenga validez es imprescindible asumir que la respuesta hormonal
surja del estímulo de un único neurotransmisor, por lo que los otros factores
que influyan en la secreción de las hormonas a estudiar deben mantenerse
constantes.
La mayor fuente de discusión sobre la
validez de las pruebas neuroendocrinas ha sido debido a que ninguna sustancia
es totalmente específica para el sistema serotonérgico y que la secreción por
la pituitaria anterior no puede considerarse dependiente de un único
neurotransmisor. Para llevar a cabo este tipo de pruebas es fundamental evitar
la interferencia de cualquier otro neurotransmisor, por lo que se busca un
agente que sea específico y que no desencadene efectos secundarios que puedan
inducir la liberación de hormonas de estrés.
En
este estudio se utiliza CMI por las
ventajas que ofrece:
1. La posibilidad de una administración
intravenosa, la cual evita en gran parte el efecto metabólico hepático del
primer paso y las diferencias farmacocinéticas individuales marcadas que ello
conlleva.
2. La CMI
es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina a concentraciones que
tienen poco efecto en la recaptación de norepinefrina (370, 374).
El metabolito demetilado de la CMI: demetilclomipramina,
inhibe la recaptación de norepinefrina. Con la administración intravenosa de
dosis bajas de CMI se retrasa la formación de D-CMI, al evitarse el efecto
metabólico hepático de primer paso, y se minimiza su efecto sobre la
recaptación de norepinefrina durante el tiempo dedicado a la medición de la
respuesta de hormonas (371, 372, 373).
Golden (374) no encontró aumento de norepinefrina ni
melatonina plasmáticas después de la infusión de CMI en sujetos sanos; también
fue determinado el metabolito principal de la norepinefrina, el MHPG, no
detectandose aumento en su valor.
Estos datos apoyan la especificidad de la infusión aguda de
CMI por los sistemas serotonérgicos.
3. Se ha visto que la CMI a dosis bajas carece de
efectos secundarios (374), efectos que podrían estimular la secreción de
hormonas de estrés. Quizá un cierto nivel de náusea es inevitable si los 5-HT
son suficientemente estimulados para producir respuestas neuroendocrinas, ya
que se cree que el centro emético está parcialmente bajo control 5-HT en el
hombre. Las náuseas también han sido asociadas con incrementos de Prl.
4. La CMI penetra la barrera hematoencefálica
rápidamente después de una simple dosis parenteral. La concentración cerebral
es diez veces mayor que en plasma.
5. La existencia de antagonistas, aunque por el
momento sean inespecíficos en su mayoría (28).
6. La CMI aumenta la 5-HT liberada endógenamente,
por lo que su accion no se ve limitada a tipos particulares de receptores.
Otros fármacos utilizados por diversos
autores para este tipo de pruebas neuroendocrinas han sido: precursores de la
síntesis de serotonina tales como l-triptófano, 5-hidroxitriptófano y 5
hidroxitriptófano éster; inhibidores de la recaptación de serotonina:
clomipramina, fluoxetina, citalopram, fluvoxamina, zimelidina; agentes que
inducen la liberación de serotonina: fenfluramina, dl-fenfluramina; agonistas
de receptores como mclorofenilpiperazina, trifluorometil-fenilpiperazina ,
8-OH-DPAT (agonista 5-HT1A), Quipacina, MK-212 y RU-24969 (agonista 5-HT1D).
Los precursores como el l-triptófano
necesitan ser absorbidos, transportados a la neurona, transformados en 5-HT, y
entonces liberados (35). Como hemos dicho anteriormente, sólo el 1% del
triptófano administrado oralmente llega a las células cerebrales, y eso después
de competir con otros aminoácidos, entre ellos la tirosina, para atravesar la
barrera hematoencefálica.
La competencia del triptófano con la
tirosina por el transporte a través de
la barrera hematoencefálica (375) puede alterar el sistema noradrenérgico.
Además, el triptófano puede provocar efectos secundarios que pueden estimular
la respuesta de hormonas de estrés.
El 5-HTp puede ser reconocido también
por neuronas noradrenérgicas e incorporarse a ellas (35).
El agonista serotonérgico
m-clorofenilpiperazina (m-CPP) causa efectos secundarios como náuseas y dolor
de cabeza. Además, dado que es un agonista directo con dificultad para
clasificar los receptores sobre los que actúa, no puede decirse que imite los
efectos del 5-HT liberado endógenamente, al igual que los otros agonistas
serotonérgicos utilizados (376).
En resumen, la clomipramina
intravenosa es una buena alternativa para explorar el papel que el sistema
serotonérgico puede jugar en la patogénesis de diversos trastornos psiquiátricos,
ya que dado que inhibe la recaptación de serotonina, aumenta la 5-HT liberada
endógenamente, por lo que su accion no se ve limitada a tipos particulares de
receptores serotonérgicos.
1.2.- Estado hormonal basal del trastorno de
pánico
Muchos autores han estudiado los pacientes
con trastorno por angustia en un estado supuestamente basal. Es, a menudo, poco
claro cómo es el estado basal, dado que muchos de estos pacientes experimentan
aprensión anticipatoria ante la expectación de tener un nuevo ataque de pánico.
Además las personas con este trastorno parecen tendentes a reaccionar con más ansiedad
ante situaciones novedosas, lo cual se sabe activa el sistema neuroendocrino.
Los niveles basales de hormonas
encontrados en este estudio son mayores en los sujetos con trastorno de pánico.
Esta diferencia es estadísticamente significativa en el caso del cortisol,
hallazgo que también fue encontrado en pacientes con historia de intentos de
suicidio después de descartar depresiones y psicosis (377).
Varios estudios encuentran un aumento del
cortisol basal por la tarde (378, 152) y por la noche (215, 379) en el
trastorno de pánico en comparación a controles; Sin embargo, otros estudios han
reportado aumento del cortisol basal por la mañana y por la tarde (380, 381), aunque sólo Roy-Byrne
encuentra una diferencia sustancial (215).
Los pacientes con trastorno de pánico no han
mostrado excretar cantidades incrementadas de la hormona de estrés cortisol, a
menos que la condición se acompañe de una depresión secundaria o agorafobia
(382). Se han encontrado también niveles de cortisol elevados en pacientes con
depresión mayor (383), sobre todo aquellos que se acompañaban de ideación
suicida (44). En este estudio la mayoría de los trastornos se acompañan de
agorafobia, lo que puede explicar la detección de niveles de cortisol elevados.
La falta de cambios en la excreción de cortisol en los pacientes con trastorno
de pánico con depresión con respecto a la edad sugiere una diferencia
cualitativa en la causa de hipercortisolemia entre la depresión primaria y la
secundaria, ya que se ha visto que las cifras de cortisol elevadas en la
depresión mayor primaria se relacionan con la edad. Se ha visto que la
excreción de cortisol elevada en el trastorno de pánico disminuye después de un
tratamiento con benzodiacepinas (382).
Roy-Byrne, como explicación al
encuentro de una hipercortisolemia en el trastorno de pánico, sugirió la
existencia de una hiperactividad hipotalámica de la CRH en el trastorno de
pánico (384). Esta hiperactividad podría ser responsable de una médula
hiperplásica con excesiva producción
hallazgo de una inhibición de la respuesta de ACTH a la inyección de CRH encontrada (215).
También encontramos diferencias
significativas en los niveles de cortisol basales con respecto al sexo, siendo
mayor en varones. En la literatura no
encontramos diferencias en las cifras de cortisol entre los distintos sexos
(385).
No tenemos datos en la literatura que hablen
de la existencia de diferencias en los niveles basales de Prolactina y hormona
de crecimiento entre los trastornos de pánico y los controles normales (386).
En este estudio se observan niveles de
prolactina basales mayores en el trastorno de pánico, sin alcanzar la
diferencia nivel de significación. Este resultado es similar al encontrado en
depresiones (386, 387).
En los valores de hormona de crecimiento
basal no encontramos variaciones significativas con la edad. Se observan
valores más elevados en mujeres, siendo la diferencia con los varones
estadísticamente significativos, lo que concuerda con los datos de la
literatura (385). Luego veremos que la respuesta de hormona de crecimiento al
estímulo serotonérgico no varía en cuanto al sexo en este estudio.
Varias hormonas influyen sobre la
liberación de hormona de crecimiento. Casi todos los factores que estimulan la
liberación de hormona de crecimiento son más potentes en las mujeres que en los
hombres por un efecto dependiente de estrógenos (388), de forma similar a lo
que ocurre con la prolactina (389). Aunque los estrógenos aumentan la concentración
de hormona de crecimiento, disminuyen su efecto biológico porque inhiben la
producción de somatomedinas.
1.3. Respuesta
clínica y hormonal a la infusión de clomipramina.
La
mayor parte de los sujetos con trastorno de pánico experimentaron una respuesta
de ansiedad acusada y una respuesta hormonal mayor que los controles después de
la infusión de CMI, respuesta similar a la encontrada por Insel y col. en un
grupo de trastorno obsesivo-compulsivo con m-CPP (390).
La secreción de cada hormona obedece a
distintos mecanismos. En primer lugar consideraremos cada una aisladamente.
1.3.1. Respuesta de prolactina (Prl)
En este estudio se encuentra un
aumento de los niveles hormonales de prolactina después de la infusión de
clomipramina, tanto en el trastorno de pánico como en controles, siendo mayor
en el trastorno de pánico, no alcanzando la diferencia nivel de significación.
Varios estudios humanos han mostrado
que la liberación de prolactina puede ser estimulada por los agonistas 5-HT e
inhibida por los antagonistas 5-HT. Sin embargo los efectos parecen ser poco
intensos, y parece que el control excitatorio de 5-HT es menor que el control
dopaminérgico inhibidor; esto puede explicar que el l-triptófano estimule la
liberación de prolactina en algunos estudios (386) y no en otros (391,392) ,
dependiendo de la dosis. De igual modo, el 5-hidroxitriptófano estimuló la liberación de prolactina en
grandes dosis (393) y, sin embargo, pequeñas dosis no tuvieron efecto (391).
En estudios experimentales con
animales los agonistas 5-HT en dosis elevadas estimularon la prolactina más
consistentemente, aunque debe tenerse en
cuenta la posible interferencia de factores estresantes con estas
dosis.
La prolactina también es estimulada
por el ácido gammaaminobutírico (GABA), la morfina, la metadona y las betaendorfinas (388). La morfina puede
estimular la liberación de prolactina (388), lo que quizá contribuya a la amenorrea
que se presenta en la adicción a narcóticos. Los antagonistas opiáceos no
alteran su secreción basal de prolactina, ni la secreción provocada en humanos
(388). La hormona de liberación de tirotropina (TRH) también estimula la
liberación de prolactina (394).
En general la norepinefrina parece
tener poco efecto en la liberación de Prl en el hombre (388). La desipramina,
potente inhibidor de la recaptación de la norepinefrina, que estimula la
liberación de hormona de crecimiento, apenas tiene efecto sobre la secreción de
Prl (395).
Las drogas anticolinérgicas no influyen en
la secreción espontánea de Prl (396), aunque antagonizan la respuesta de Prl a
drogas neurolépticas (396,397). Así, parece haber una interacción
colinérgica-dopaminérgica en el sistema tuberoinfundibular o en otros sistemas
dopaminérgicos. La acetilcolina no parece ejercer ningún efecto directo sobre
la estimulación de Prl.
La Prl es secretada episódicamente y
en respuesta al estrés (398). Otros factores que alteran su liberación son: la
obesidad, el sueño, el alcoholismo y las enfermedades (388). Todos estos
factores fueron controlados en el estudio.
Varios tipos de
manipulaciones estresantes incrementan, al menos en parte, las concentraciones
de prolactina sérica; se cree que esto tiene lugar por disminución del tono
dopaminérgico inhibitorio en la secreción de esta hormona por la pituitaria
anterior con una pronta reducción en la síntesis y recambio de dopamina en la
eminencia media, no así en el núcleo estriado o NIL (399).
La inducción de inhibición de neuronas
tuberoinfundibulodopaminérgicas (TIDA) por estrés es más pronunciada en
mujeres (400).
Se sabe que el incremento de los
niveles de Prl desencadenados por estrés y la disminución de la actividad TIDA
son bloqueadas por el tratamiento con 5-HT y antagonistas muscarínicos
colinérgicos, pero no por antagonistas opiáceos. Esto sugiere que los sistemas
neuronales 5-HT y colinérgicos juegan un rol en los cambios inducidos por el estrés
en la actividad neuronal TIDA.
En
concordancia con nuestros resultados, numerosos autores han encontrado aumentos
de la prolactina como respuesta a la CMI (395). Laakmann (395) encuentra el
mayor incremento de la respuesta de Prl en el minuto 60, con 25 mgr de CMI, lo
cual coincide con los resultados de este trabajo.
No se encuentran diferencias
estadísticamente significativas en la respuesta de Prl en cuanto a sexo, aunque
se encuentran mayores niveles en las mujeres que en los varones; estos
resultados coinciden con los encontrados por Cole en 1976 (401).
Los estrógenos facilitan la liberación de
prolactina, por lo que los niveles de Prl están incrementados en mujeres desde
la pubertad hasta después de la menopausia (389); en edades avanzadas se pierde
la diferencia de sexo y se encuentran niveles bajos de Prl tanto en hombres
como en mujeres (389). Se cree que hay un aumento en la mitad del ciclo
menstrual, en el embarazo, y durante la lactancia (389).
El mecanismo de acción de la serotonina para
la liberación de Prl parece ser mediado por mecanismos suprahipofisarios que
incluyen modulación intrincada excitatoria e inhibitoria de otros sistemas
neurotransmisores y una posible estimulación del factor de liberación de
prolactina (402,403), los cuales parecen ser mediados por el núcleo dorsal del
rafe y el hipotálamo mediobasal (403,404); se ha visto que el sistema muestra
supersensibilidad después de la denervación.
Algunos autores pusieron en duda que la
liberación de prolactina secundaria a la administración del precursor de
serotonina, l-triptófano, se debiese a un mecanismo serotonérgico (369, 405) y
pensaron que se debía a una disminución en la actividad dopaminérgica, dado que
el l-triptófano, además de aumentar el recambio de 5-HT, disminuye el recambio
de dopamina tal y como se demuestra por la disminución del ácido homovanílico
secundaria a su administración (406).
Varios autores (369) se explicaban
esta disminución dopaminérgica por una disminución en la disponibilidad del
precursor dopaminérgico tirosina, el cual compite con el triptófano por el
transporte en el cerebro. Korsgaard en 1985 (406) sugirió que la 5-HT por sí
misma podía inhibir la función dopaminérgica.
Actualmente
parece claro que la secreción de prolactina, después de un estímulo
serotonérgico, es independiente de la dopamina (407), lo que se ha demostrado
por la observación de que la liberación de Prl no difería administrando tanto
estimulantes (408) como bloqueantes dopaminérgicos (409) antes de utilizar el
agonista serotonérgico.
1.3.2.
Respuesta de cortisol (Cor)
Hay mayor controversia sobre si la
serotonina estimula la secreción de cortisol. Hay autores que corroboran esta
hipótesis (379), y otros la ponen en
duda (410). Los resultados de este estudio favorecen la hipótesis afirmativa,
dado que se encuentra aumento de la secreción de cortisol con la clomipramina
tanto en el trastorno de pánico como en el grupo control.
Varios estudios farmacológicos en
animales han apoyado la existencia de un papel estimulador de las neuronas 5-HT
en el cerebro en el procesamiento de pro-opiomelanocortina (POMC), resultando
en un incremento de las concentraciones de beta-endorfina, adrenocorticotropina
(ACTH), y cortisol (404,411, 412, 413). Resultados similares han sido referidos
en humanos (414, 415, 416, 417).
La respuesta de cortisol encontrada es mayor
en el trastorno de pánico, siendo la diferencia con los controles
estadísticamente significativa. Estos resultados coinciden con los encontrados
en depresiones (418). En las depresiones esta respuesta de cortisol fue
inversamente correlacionada con niveles de 5-HIAA en el CSF (418), lo cual
habla a favor de la implicación de la serotonina en la respuesta de cortisol a
un estímulo serotonérgico.
La
secreción de cortisol sigue un ritmo circadiano y es estimulado también por la
NA (419).
1.3.3.
Respuesta de hormona de crecimiento (GH).
La liberación de GH es controlada por
influencias excitatorias alfa 2 adrenérgicas, dopaminérgicas, gabaérgicas y
opiáceas, y por influencias inhibidoras beta adrenérgicas y alfa 1 adrenérgicas
(388).
El papel del sistema 5-HT en la
regulación de la secreción de GH es debatido. La mediación del sistema serotonérgico
en la secreción de GH fue sugerida por Takahashi el cual administrando el
precursor serotonérgico 5-HTp de forma aguda encontró diferencias en la
respuesta de GH en depresivos y controles (420), y ha sido corroborado por
otros autores (421).
Se han observado ante estímulos serotonérgicos
respuestas de hormona de crecimiento con menor frecuencia que respuestas de
prolactina y Cortisol, siendo también la hormona de crecimiento con menor
frecuencia incluida en este tipo de estudios neuroendocrinos.
Dado que el principal estímulo de la
hormona de crecimiento es la norepinefrina (421), siempre se ha intentado
buscar una explicación noradrenérgica a la secreción de GH ante un estímulo
serotonérgico como hizo Golden en 1990 al obtener un aumento de GH con CMI
(387).
El bloqueo de los receptores alfa
adrenérgicos impide la activación de GH por una variedad de estímulos como la
administración de arginina, la hipoglucemia secundaria a la infusión de
insulina, el ejercicio, y la terapia electroconvulsiva.
El bloqueo de los receptores alfa
adrenérgicos no influye en los valores basales ni en las fluctuaciones
espontáneas de GH, ni en el episodio de mayor secreción de GH que tiene lugar
durante la fase de movimientos lentos de los ojos (NREM). La secreción de GH
durante el sueño se ha relacionado con el sueño delta (420). Esta secreción de
GH nocturna parece estar influida por la edad y la relación altura/peso y
parece estar mediada por un mecanismo serotonérgico (423), siendo inhibida por
la cyproheptadina.
Las crisis de pánico son frecuentes
durante el sueño NREM; (195, 196), pudiendo coincidir con el mayor pico de
secreción de GH. Se podría pensar que existiese una correlación entre ambos
factores, ya que la somatostatina estimula la liberación de serotonina (126).
La respuesta de GH a ciertos estímulos
en humanos es influida por los siguientes factores; todos ellos han sido
tenidos en cuenta en este estudio:
1. Niveles de GH basales altos: La liberación
espontánea de GH es el factor que más
altera los estudios de liberación de GH, ya que se sabe que la GH inhibe su
propia liberación (424), lo cual explica el hallazgo de una correlación
negativa entre GH y la respuesta de GH en nuestros resultados. Por esta razón,
pacientes con elevada GH en la medición basal deben ser excluidos del estudio
de liberación de GH, por lo que suele perderse un tercio de la población del
estudio (388) .No se conoce con exactitud los valores de niveles basales a
partir de los cuales se interfiere la subsecuente respuesta de GH. Una práctica
convencional es excluir pacientes con concentraciones plasmáticas de GH de más
de 3 ó 5 ng/ml al tiempo de administrar el estímulo aunque esta práctica es
arbitraria. En nuestro estudio se han eliminado aquellos casos con valor basal
por encima de 3 ng/ml, por lo que se han excluido 7 (31.8%) trastornos de
pánico y 2 (16.66%) controles.
2. Edad. La secreción de GH es máxima durante la
adolescencia, declina rápidamente después de esta edad, y posteriormente se
mantiene más o menos constante durante la edad adulta disminuyendo su secreción
sobre todo a partir de los 40 años (389).
Aunque las respuestas de GH a algunos estímulos no varían
con la edad, parece deseable controlar este factor. En este trabajo encontramos
una respuesta de GH en el grupo de edad entre 30 y 45 años mayor que en la
segunda década, lo cual no concordaría con los datos anteriores, o bien podría
pensarse en un factor añadido.
3. Hormonas periféricas. La liberación de GH
aumenta debido a los estrógenos por lo que varía a través del ciclo menstrual
en el período premenopáusico. En este
estudio no se han detectado diferencias en la respuesta de GH en cuanto a sexo,
aunque la GH basal sí fue mayor en mujeres.
4. Otros factores que influencian la secreción de
GH son: obesidad (388), inanición, embarazo, puerperio, o enfermedad física
debilitante (388) y alcoholismo (425).
Las benzodiacepinas estimulan la liberación
de GH (426), por lo que debe tenerse en cuenta si ha habido ingesta de
benzodiacepinas antes de comenzar las pruebas neuroendocrinas, sobre todo una
administración aguda. Finalmente, se sabe que la GH es una de las hormonas
pituitarias que se secretan como respuesta al estrés, al ejercicio, la euforia
(388) y la ingesta de comida.
Observamos un incremento de GH después de la
infusión de CMI significativamente mayor en el trastorno de pánico con respecto
al grupo control (gráfica III). En el grupo control (gráfica IX) se observan
diferencias entre la respuesta de GH a placebo y a la CMI.
Podría necesitarse un cierto umbral
serotonérgico para el estímulo de GH el cual podría no ser alcanzado por una
pequeña dosis de un agente serotonérgico en personas con receptores
setonérgicos no hipersensibles.
Dadas
las interacciones del sistema serotonérgico con el sistema noradrenérgico y
opiáceo y GABA (427), podría tratarse también de una modificación de estos
sistemas. Se piensa que la serotonina podría también disminuir la actividad
dopaminérgica. La dopamina estimula la liberación de GH y por tanto el descenso
de dopamina podría disminuir la liberación de GH.
1.4. Comparación
con los resultados hormonales de otros estudios.
1.4.1.
En el Trastorno de pánico
Los hallazgos en los estudios
neuroendocrinos previos son muy contradictorios. Algunos autores obtuvieron una
mayor respuesta de ansiedad y mayor respuesta de prolactina y cortisol en el
trastorno de pánico con respecto a los voluntarios sanos: Targum en 1989 con
fenfluramina oral (428) y Kahn en 1990 (429) con m-CPP intravenoso. Otros autores
obtuvieron respuestas similares en cuanto a ansiedad y respuesta hormonal en
ambos grupos diagnósticos: trastorno de pánico y control (386).
Laakmann (422) no obtuvo una respuesta
significativa de hormona de crecimiento con la infusión intravenosa de 25 mgrs
de clomipramina, a diferencia de la obtenida con la misma dosis de
desmetilimipramina.
La comparación de estos resultados es
difícil debido a las diferencias en la vía de administración, en los diseños de
dosis, y en la potencia como agentes serotonérgicos de los diversos agentes
utilizados en este tipo de pruebas neuroendocrinas.
No está bien establecida la relación dosis
respuesta pero quizá se necesite un cierto umbral serotonérgico para producir
ansiedad y una respuesta hormonal después de un estímulo serotonérgico.
Otro elemento que podría crear
confusión en este tipo de pruebas sería el uso subrepticio de benzodiacepinas,
sobre todo de forma aguda. Nutt y colaboradores en 1987 (430) vieron que una
simple dosis de diazepam atenuaba significativamente la respuesta de prolactina
a la administración de triptófano; la respuesta de GH estaba también reducida
significativamente, lo que no nos extraña dado que las benzodiacepinas
estimulan la liberación de GH (426).
Sin embargo, después de tres semanas de tratamiento benzodiacepínico,
las respuestas de ambas hormonas al 5-HTp eran similares a las previas al
tratamiento a pesar de que los niveles plasmáticos de diazepam y sus
metabolitos eran mayores. Estos resultados sugieren que la dosis aguda de
diazepam reduce agudamente la función serotoninérgica pero se desarrolla
tolerancia a este efecto.
Charney en 1986 (386) no encontró
diferencias en el test de triptófano después de un tratamiento prolongado con
alprazolam en pacientes con trastorno de pánico pero no estudiaron el efecto
agudo, que es donde se aprecian las diferencias en la respuesta hormonal (430).
Practicamente la totalidad de nuestros
pacientes tenían un diagnóstico reciente y todavía no se les había prescrito en
ninguna ocasión medicación ansiolítica, lo cual hace improbable el hecho de que
estuviesen tomando medicación sin prescripción.
Otro factor que puede alterar la medición de
los resultados sería no tener en cuenta los valores basales de GH, dado que la
GH inhibe su propia liberación (388).
1.4.2. En otros trastornos psiquiátricos.
Estas
pruebas neuroendocrinas obtienen resultados diferentes en diversas
enfermedades.
En la depresión, enfermedad cuya
patofisiología se ha relacionado en múltiples ocasiones con el trastorno por
angustia, encontramos: la respuesta de Prl a la CMI (387), al l-triptófano, y a
la fenfluramina (431, 432) fue menor en depresiones que en controles, sin
encontrar diferencias farmacocinéticas que pudiesen explicar tales diferencias. Koyama y Meltzer en 1986 intentaron replicar
estos encuentros y efectivamente se encontraron con una baja respuesta de Prl
aunque encontraron que se correlacionaba con un menor incremento del
triptófano plasmático. Sin embargo, el estudio mostró una inhibición de la
respuesta de GH que persistió aún después del ajuste a las diferencias de los
niveles de triptófano. Koyama y Meltzer en 1986 (101) también midieron el 5-HTp
Y el 5-HIAA siguiendo a la infusión de triptófano , acompañando a un menor
incremento en el triptófano plasmático. Fue observada una tendencia no
significativa hacia niveles más bajos de 5-HTp, mientras que fue encontrado un
nivel de 5-HIAA marcadamente disminuido, lo cual podría significar que el
triptófano podría ser metabolizado por otros caminos o quizá ser incorporado
en las proteínas en los pacientes depresivos.
Un
punto en común entre nuestros resultados y los referidos para la depresión es
una respuesta de cortisol aumentada significativamente con el precursor
serotonérgico, 5-hidroxitriptófano (433); la magnitud de la respuesta de
cortisol a un agente serotonérgico en las depresiones se correlacionó con la
severidad de la depresión y con la actividad suicida (434).
López-Ibor
(432) observó con 60 mg de fenfluramina por vía oral en pacientes depresivos y
observó que la respuesta hormonal podía correlacionarse con la severidad de la
intensidad de la depresión y con la presencia de endogeneidad.
La actividad suicida se ha relacionado
con una disfunción de la serotonina (377). López-Ibor (377) y Coccaro 1989 (435) encontraron una
respuesta de prolactina a la fenfluramina disminuida en sujetos con historia de
intentos autolíticos. En los trastornos de pánico, el suicidio no es una
complicación infrecuente.
En el trastorno obsesivo-compulsivo
(372) y en jugadores patológicos (373) se realizaron varios estudios con el
mismo diseño y agente serotonérgico. Se obtuvieron los siguientes resultados:
en el caso del trastorno obsesivo-compulsivo una correlación negativa entre el
incremento máximo de prolactina y la intensidad de la depresión; en jugadores
patológicos se obtuvo una respuesta de prolactina aplanada con respecto a
controles.
1.5.-
Hipótesis serotonérgica
Los resultados de mayor ansiedad y
mayor respuesta hormonal en los trastornos de pánico a un agente serotonérgico,
son consistentes con la hipótesis de que la actividad serotonérgica está
alterada en los trastornos por angustia y concuerdan con la noción soportada
por varios autores (436) sobre la existencia
de una hipersensibilidad de los receptores serotonérgicos en los trastornos de
pánico, lo cual predispone a los pacientes a una activación serotonérgica
exagerada.
Una explicación alternativa, sugerida por
Gelder en 1986 (437) en algunos ataques de pánico inducidos por sustancias,
sería que dicha sustancia, produjese sensaciones corporales que fuesen
interpretadas negativamente por los sujetos, desencadenando un ataque de pánico
por un mecanismo cognitivo (438); el hallazgo de la disminución de la inducción
de un ataque de pánico mediante la inhalación de 5% de CO2 después
de la terapia cognitiva (359) concuerda con esta posible explicación, lo cual
no descarta un factor biológico que pueda explicarlo, al menos en parte; vemos,
por ejemplo que la repetición de este estímulo también disminuye su capacidad
para desencadenar un ataque de pánico (439).
La
posibilidad de que los efectos secundarios de la clomipramina causen un ataque
de pánico por un mecanismo secundario de tipo cognitivo parece improbable dado
que los pacientes no refirieron otros efectos secundarios y manifestaron que
nunca se habían encontrado más ansiosos.
Los estudios experimentales han mostrado que
la mayor parte de las secreciones hormonales reaccionan a los estímulos
estresantes y/o ansiógenos, ya sea en el sentido de aumento como en el caso de
prolactina, cortisol y hormona de crecimiento o disminución en el caso de
testosterona (440). No existen datos concluyentes sobre si existen alteraciones
hormonales en un ataque de pánico.
A causa de la brevedad y de la
impredecibilidad de los ataques de pánico, hay sólo datos escasos de cambios
hormonales durante los ataques que ocurren espontáneamente. Varios estudios han
buscado cambios neuroendocrinos en los ataques de pánico inducidos por lactato,
consiguiendo resultados negativos fundamentalmente; Una excepción fue la
hormona de crecimiento la cual cambió más fuertemente en pacientes que en
controles (441).
Cameron y sus colaboradores (442)
tuvieron éxito en obtener datos endocrinos durante un ataque de pánico espontáneo.
A pesar de reportar intensa ansiedad, los cambios hormonales fueron mínimos. La
hormona de crecimiento, cortisol, norepinefrina y, especialmente, la prolactina
se incrementaron algo durante algunos ataques, pero hubo diferencias individuales
en los patrones de respuestas endocrinas. No se apreciaron cambios consistentes
en la epinefrina ni de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), metabolito de la
norepinefrina.
No podemos descartar que parte o la
totalidad de la respuesta hormonal al estímulo serotonérgico se deba al ataque
de pánico, lo cual no descartaría la involucración del sistema serotonérgico en
dicha respuesta, ya que si hubiese secreción hormonal acentuada en un ataque de
pánico podría deberse a un estímulo
serotonérgico elevado. El que la respuesta hormonal se debiese al ataque de
pánico y no al estímulo serotonérgico independientemente no invalida la
hipótesis serotonérgica.
Con respecto a atribuir estos
hallazgos a la enfermedad en sí y no a un síntoma, Van Praag (443) relaciona la
disminución de la actividad serotonérgica con una agrupación particular de
dimensiones psicopatológicas, fundamentalmente con un aumento de la ansiedad y
de la agresión con independencia del diagnóstico sindrómico y nosológico. No
tenemos datos de este tipo de pruebas neuroendocrinas en otros trastornos de
ansiedad, sin embargo en el trastorno de ansiedad generalizada no han
demostrado su eficacia los antidepresivos tricíclicos.
1.6.-
Hallazgos bioquímicos
No se aprecian diferencias en las
concentraciones de CMI en el trastorno de pánico, con respecto al grupo
control, lo cual concuerda con datos anteriores (371,387). No se aprecian
diferencias significativas en los niveles del fármaco en cuanto a diagnóstico,
sexo y edad.
Los niveles son descendentes como
corresponde a una única administración intravenosa.
2.- Otros datos de implicación serotonérgica
en el trastorno de pánico
Existen muchos datos que concuerdan
con la implicación serotonérgica en el trastorno de pánico. Se describen
algunos de ellos a continuación.
1. La buena respuesta del trastorno de pánico a
los inhibidores de la recaptación de serotonina (444) e IMAOs (445).
Dado que los antidepresivos tricíclicos más eficaces en
este trastorno son aquellos con acción predominantemente serotonérgica, y que
los IMAOs aumentan claramente la disponibilidad de serotonina, parece razonable
presumir que parte de la acción terapéutica de esas drogas se deba a un
incremento en la actividad serotonérgica central.
La administración aguda de inhibidores de la recaptación de
serotonina incrementa el 5-HT en la sinapsis con lo que se produce una
disminución en el recambio de serotonina con una disminución en la proporción
de descarga de 5-HT y su síntesis, probablemente debido a una retroalimentación
de los autorreceptores serotonérgicos presinápticos (443),los cuales pueden
estar hipersensibles en este trastorno. Sin embargo, el efecto neto de estos
fármacos sobre la actividad 5-HT es una potenciación.
Se ha visto en depresivos que los niveles de 5-HIAA en el
líquido cefalorraquídeo disminuyen después de la administración aguda de
inhibidores de la recaptación de serotonina y de IMAOs (446).
La administración a largo plazo produce cambios
adaptativos, dando lugar a una falta de cambios en el recambio de serotonina o
a un incremento en los niveles de los metabolitos del fármaco.
Sin embargo, algunas
aminas secundarias como la desmetilimipramina, cuyo mecanismo de acción suele
ser predominantemente la inhibición de la recaptación de norepinefrina, han
mostrado ser efectivas en el trastorno de pánico. Esta paradoja puede ser
explicada por la existencia evidente de interacciones importantes entre
serotonina y norepinefrina, lo cual es de importancia considerable. Algunos
agentes específicamente serotonérgicos como por ejemplo la zimelidina,
aumentan la función noradrenérgica tanto como otros agentes con propiedades
mixtas o solamente noradrenérgicas. Es menos claro si ocurre lo contrario.
2. La respuesta bifásica de los trastornos de
pánico a estos agentes serotonérgicos.
Fue descrita por Kahn y sus colaboradores en 1988 (436), el
cual sugirió que el inicial empeoramiento de síntomas por estas drogas podía
ser explicado por una hipersensibilidad de los receptores 5-HT, posiblemente
fruto de una retroalimentación positiva y secundario a una baja actividad
serotonérgica central, seguido después de unas semanas de tratamiento de una
retroalimentación negativa de dichos receptores al restablecerse la función
serotonérgica central normal, lo cual se asociaría con la mejoría clínica.
También Ballenger en 1986 (447) decía que más de un 20-30%
de los trastornos por angustia experimentaban una reacción de hiperestimulación
con imipramina e IMAOs, en la cual sus síntomas empeoraban inicialmente y/o
tenían síntomas "anfetamina-like".
3. La remisión de las crisis de pánico con
benzodiacepinas.
Este dato apoya también la implicación serotonérgica en
este trastorno dado que las benzodiacepinas en una administración aguda
disminuyen la estimulación serotonérgica (80).
4. Las
medidas del líquido cefalorraquídeo.
No han contribuido, por el momento, a aclarar la inclusión
de la serotonina en la patogenia de los trastornos por angustia. George en
1990 (448) no encontró diferencias en el 5-HIAA medido en el LCR.
5. Estudios postmortem.
No se han llevado a cabo estudios postmortem encaminados a
la medición de la serotonina cerebral en los trastornos por angustia.
6. La hormona de la pineal,
melatonina,sintetizada a partir de la serotonina, se ha encontrado disminuida
en trastornos por angustia en comparación con controles (449).
Varios estudios han demostrado que los betarreceptores
adrenérgicos están implicados en el control nocturno de la secreción de
melatonina en animales de laboratorio. Según McIntyre en 1989 (220),la
norepinefrina, por un estímulo beta adrenérgico, estimula el enzima encargado
de la transformación de serotonina en melatonina.
La disminución de melatonina nocturna en el trastorno de pánico
(449), ha sido interpretada por muchos autores como una alteración
noradrenérgica, una subsensibilidad de los receptores beta-adrenérgicos, pero
también puede ser debida a una disminución de la disponibilidad de la serotonina,
sustrato del cual deriva la melatonina. Namboodiri en 1983 (450) encontró un
aumento de melatonina plasmática después de la administración de 5-HTp a
ovejas.visto aumentos de los niveles de melatonina, después de los tratamientos
agudos y crónicos de antidepresivos, incluyendo inhibidores de la recaptación
de 5-HT (451), aunque no fue corroborado por algún autor después de la ingesta
oral de 5-HTp por vía oral (452).
7. La disminución de ansiedad por al alfa 2
agonista clonidina y el aumento con el alfa 2 antagonista yohimbina.
Es digno de notarse que la clonidina es aún efectiva para
disminuir la ansiedad de separación en animales cuyos sistemas noradrenérgicos
están destrozados (453).
La respuesta a la clonidina y yohimbina en los pacientes
con trastorno de pánico contrasta con la respuesta mucho más normal en los
pacientes deprimidos (454).
Los receptores alfa
2 inhiben la liberación de serotonina (79). No se ha podido demostrar que
antagonistas alfa 2 aumenten la liberación de serotonina. El efecto
ansiolítico de la clonidina podría deberse a una inhibición de la liberación de
serotonina; la yohimbina, aunque no se sabe si aumenta la liberación de
serotonina, podría causar ansiedad por la falta de inhibición de la liberación
de serotonina, la cual podría estar manteniendo el estado precario de estos
pacientes. Hay evidencia, procedente de estudios animales de que un incremento
o disminución en la respuesta a la clonidina o yohimbina podrían reflejar
cambios en la función y sensibilidad de los autorreceptores alfa-2
presinápticos. Un incremento en la sensibilidad del sistema autorreceptor
adrenérgico podría dar lugar a un incremento en la respuesta a la clonidina y
una disminución en la respuesta a la yohimbina.
Se ha observado que el MHPG disminuye y aumenta como
consecuencia de la administración de clonidina y yohimbina respectivamente;
esta respuesta es mayor en pacientes con trastorno de pánico que en sujetos
sanos y no se correlaciona con un simple aumento o descenso en la sensibilidad
del sistema autorreceptor alfa 2 adrenérgico. Los cambios en el MHPG
producidos por clonidina y yohimbina se sabe que dependen de otros factores en
adición a la sensibilidad intrínseca del sistema autorreceptor alfa 2 (299).
Además, el diazepam revierte la ansiedad producida por
yohimbina en sujetos normales sin reducir el MHPG libre plasmático (455). Esto
indica que el diacepam probablemente tiene un efecto ansiolítico sin disminuir
el recambio de norepinefrina.
8. La
respuesta de GH a la clonidina está abolida en los trastornos por angustia, al
igual que en la depresión. Varios autores (169) encontraron una respuesta
disminuida de la GH a la clonidina.
Es de interés que tanto los pacientes con trastorno de
pánico como los deprimidos muestren un embotamiento similar de esta respuesta.
Muchos autores consideran esta respuesta como un reflejo de la actividad
serotonérgica (456), otros piensan que es un reflejo de la actividad
noradrenérgica. A favor de lo primero tenemos que la yohimbina, antagonista
alfa 2, no ha mostrado alteración de la liberación de GH como respuesta a la
clonidina.
9. No es posible obtener conclusiones definitivas
sobre la implicación de la serotonina en el trastorno de pánico fruto de los
estudios plaquetarios.
Varios autores (457) encontraron un aumento de la
recaptación de la serotonina plaquetaria en el trastorno de pánico. La
serotonina plaquetaria fue encontrada elevada por Norman (457) y ligeramente
descendida por Balon en el trastorno de pánico (458). Los estudios con binding
plaquetario de imipramina resultaron equívocos, primeramente fue encontrada
disminuida la afinidad del ligando por el receptor en el trastorno de pánico
(459) y posteriormente normal (460, 461, 462, 463, 464, 465).
La imipramina es un ligando no específico que se une a los
receptores colinérgicos muscarínicos y alfa adrenérgicos (465); así, cambios
en esas otras poblaciones podrían influenciar los resultados.
Otra explicación a esos resultados discordantes podría ser
la adopción de diferentes criterios diagnósticos, el corto período de lavado
de los pacientes de Surany- Cadotte (462), o las diferencias estacionales
(466).
En 1985 Surany- Cadotte y colaboradores (467), encontraron
que la administración crónica de imipramina disminuía la afinidad plaquetaria
por la imipramina ya que se apreciaba un incremento de Kd o constante de
disociación. Estos estudios, junto con los de Plenge y Mellerup en 1982 (468) y
las observaciones de Uhde en 1987 (464) sobre dos pacientes con valores más elevados
de Kd después de haber sido tratados en las 6-8 semanas previas con imipramina,
sugiere que debemos ser cautos en la interpretación de los parámetros de unión
a imipramina marcada, especialmente valores Kd, en pacientes tratados
recientemente con agentes psicotrópicos (468), particularmente imipramina,
debiendose considerar el posible uso subrepticio de antidepresivos tricíclicos
en pacientes con trastorno por angustia.
Con respecto a la influencia de la estación, Marazziti y
sus colaboradores en 1988 (466) observaron una mayor unión de la imipramina
plaquetaria en la primavera en los voluntarios sanos, faltando esta diferencia
en los pánicos. Aunque la cuestión de la estacionalidad no ha sido resuelta,
hay varios estudios conflictivos (469, 470, 471, 472, 473). Egrise en 1983
(469) y Whitaker 1984 (474) notaron variaciones estacionales en la unión a la
imipramina plaquetaria. Sería posible que algún trastorno psiquiátrico pudiese
influenciar y/o suprimir la ritmicidad estacional de la unión a la imipramina.
10.
Schneider en 1987 (475) halla una disminución
de la serotonina plasmática en el trastorno de pánico.
La administración de p-clorofenilalanina, inhibidor de la
síntesis de serotonina en pacientes con síndrome carcinoide (476) produce ansiedad
como efecto secundario.
Se ha correlacionado el nivel de 5-HIAA en el CSF en
deprimidos y su nivel de ansiedad (477).
11.
Existen datos, por el momento poco
concluyentes, que apuntan hacia la existencia de una hiperactividad de la TRH
en el trastorno de pánico. Una de las explicaciones posibles a este hecho sería
la disminución de la actividad serotonérgica central, aunque también podría
tratarse de una hiperactividad noradrenérgica.
12.
Efecto de los salicilatos.
Muchos de los pacientes con trastorno de pánico han sufrido
su primera crisis de pánico coincidiendo con la ingesta de salicilatos. Sabemos
que los salicilatos son capaces de desplazar el triptófano de las proteínas
séricas y así incrementar los niveles de triptófano plasmático, resultando en
mayores concentraciones de triptófano, 5-HT y, su principal metabolito, 5-HIAA,
en el cerebro (25). Lo mismo puede ocurrir con otros fármacos que desplazan el
triptófano de las proteínas séricas.
13.
La observación de que los pacientes se
despierten en la fase N-REM (típicamente durante la fase 2 y 3) del sueño con
ataques de pánico (192, 478), sugiere un disturbio neurofisiológico primario en
el trastorno de pánico. La aparición de estos ataques de pánico nocturnos
podrían coincidir con el pico de mayor secreción de GH, también en la fase
N-REM del sueño. La secreción nocturna de GH parece estar mediada por un
mecanismo serotonérgico (423) y parece que la somatostatina estimula la
liberación de serotonina (126), por lo que ambos hechos podrían estar
relacionados, lo cual iría a favor de la existencia de un mecanismo
serotonérgico causante de los ataques de pánico.
14.
El curso recortado de un ataque de pánico, de
aproximadamente 10, 15 minutos de duración, también concuerda con la implicación
de la actividad serotonérgica en la patogénesis del trastorno de pánico ya que
las células serotonérgicas se caracterizan por su actividad marcapaso (65, 66).
3.- Datos de alteración noradrenégica en el
trastorno de pánico.
Una hipótesis adrenérgica de los trastornos
por angustia ha sido sugerida por muchos autores siendo los hallagos poco
concluyentes. Durante muchos años fue considerada la posibilidad de que los
ataques de ansiedad fuesen debidos a descargas masivas del sistema nervioso beta-adrenérgico.
Actualmente los encuentros son
inconsistentes y contradictorios. Muchos de los datos considerados durante años
como indicio de una implicación noradrenérgica tienen una explicación
alternativa serotonérgica, por lo que han sido citados en el apartado anterior.
Además, debemos considerar:
1. La evidencia de un incremento de la función
adrenérgica ha sido buscada en la medida de epinefrina, norepinefrina y
3-metoxi, 4-hidroxifenilglicol (MHPG) en la periferia.
En el cerebro, el MHPG inconjugado o libre es el metabolito
mayor de la norepinefrina y su medida suministra una buena información del
recambio de norepinefrina. Se ha observado una correlación positiva entre
concentraciones de MHPG en plasma y LCR en humanos (98).
Muchos autores no han encontrado diferencias en los niveles
de catecolaminas en plasma y orina entre trastorno de pánico y controles
(152); otros autores encontraron niveles elevados de epinefrina y norepinefrina
en el plasma en sujetos que reunían criterios de DSM-II de neurosis de ansiedad
y criterios DSM-III de trastorno por angustia (478, 479). Estudios en sujetos
normales expuestos a una situación estresante novedosa, también demostraron
elevaciones de catecolaminas en plasma o incremento de las catecolaminas urinarias
(480).
Sin embargo, la elevación de la epinefrina plasmática no
es un acompañante frecuente de ataques de pánico inducidos en el laboratorio
(481).
También hay
controversia con respecto a los valores de MHPG en el trastorno de pánico; muchos
autores no han encontrado diferencias entre los niveles de MHPG en LCR en
pacientes y controles (482) y algún autor encontró niveles menores de MHPG
urinario en el trastorno de pánico (483). Sin embargo, algunos trabajos (484)
muestran una correlación entre los niveles plasmáticos de MHPG plasmáticos y
en LCR con los estados de ansiedad.
Debe tenerse en cuenta que muchos factores influencian la
función catecolaminérgica; entre otros tenemos: la actividad motora,
temperatura, ejercicio, función sexual, tareas mentales que requieren
concentración y la dieta.
No se ha demostrado un aumento del MHPG plasmático en los ataques
de pánico espontáneos (485), en ataques de pánico inducidos experimentalmente
ante situaciones fóbicas temidas (161), en los ataques de pánico inducidos por
lactato (486), ni en los ataques de pánico inducidos por CO2 (161).
Este aumento sería esperable si la hiperactividad noradrenérgica fuese un
factor importante en la patofisiología de los ataques de pánico. Sólo un autor
(487), en una muestra de 6 agorafóbicos, detectó un mayor MHPG plasmático, en
los días en los habían sufrido un ataque de pánico.
2. Ha
sido encontrado disminuido el número de receptores adrenérgicos, tanto central
como periféricamente, posiblemente debidos a una retroalimentación negativa.
Cameron y asociados (478) señalaron una reducción en el
número de receptores alfa 2 adrenérgicos, medidos por la unión de yohimbina en
las plaquetas de pacientes con trastornos de pánico. La disminución de la unión
a la yohimbina fue correlacionada fuerte y negativamente, con los niveles de
catecolaminas, sugiriendo retroalimentación negativa, siendo una posibilidad
la hiperactividad previa.
3. Los efectos de la epinefrina, norepinefrina, y
el agonista beta adrenérgico, isoproterenol, han sido estudiados en pacientes
con síndromes de ansiedad, pero los resultados son difíciles de interpretar a
causa de que esos agentes fallan al penetrar al cerebro (488, 489). El análisis
de la frecuencia cardíaca y la respuesta de catecolaminas a la inyección en
bolo de isoproterenol, mostró que los pacientes con trastorno de pánico no
tenían una respuesta fisiológica exagerada a los agonistas beta-adrenérgicos
(460).
4. Clínicamente,
los beta bloqueantes no han sido encontrados eficaces en el tratamiento del
trastorno de pánico (490). La infusión de propanolol a pacientes con trastorno
de pánico antes de la infusión de lactato no bloqueó la inducción de ataque de
pánico o taquicardia (491).
4.-
Explicaciones posibles a la
hipersensibilidad serotonérgica en el trastorno de pánico.
La hipersensibilidad puede manifestarse por aumento del
número de receptores y/o aumento de su afinidad. La hipersensibilidad se puede
dar por denervación o por deplección de un fármaco neurotransmisor de una vía
determinada.
Si suponemos una hipersensibilidad de uno o varios subtipos
de receptores serotonérgicos, secundarios a una disminución de la transmisión
serotonérgica eficaz, sería interesante determinar el defecto o defectos
primarios en este sistema. Podrían ser causantes de esto, además de la
denervación:
1. mecanismos bioquímicos de disminución de la
actividad serotonérgica como:
. disminución
de la disponibilidad del triptófano o una excesiva competición de otros
aminoácidos para entrar en el cerebro.
. disminución
de la conversión del triptófano a 5-hidroxitriptófano a causa de una
deficiente actividad triptófano hidroxilasa. Se postula que la deficiencia de
piridoxina altera la conversión de triptófano a serotonina, que es también una
reacción dependiente de la piridoxina o vitamina B6 (492). Es frecuente en
alcohólicos las crisis de pánico (232), pudiendo influir en su aparición el
déficit de vitamina B6.
. un
aumento en la degradación del triptófano, por un aumento en la recaptación de
serotonina o un aumento de la actividad MAO o un aumento de la síntesis de
melatonina.
2. disminución de la descarga de las neuronas
5-HT debido a un aumento en la actividad del autorreceptor serotonérgico o a
influencias adrenérgicas alfa 2, los cuales inhiben la liberación de serotonina
(79).
Varios autores han supuesto que la
existencia de cambios en la sensibilidad de los autorreceptores alfa 2 es un
determinante importante en los ataques de pánico (169) , lo cual no sería incompatible
con la implicación de la serotonina en la patofisiología del trastorno de
pánico, ya que los receptores alfa 2 disminuyen la liberación de serotonina
(32).
Hay un número de drogas que alteran la
síntesis y degradación de la serotonina. El inhibidor selectivo de la
triptófano hidroxilasa, p-clorofenilalanina (p-CPA) ha sido usado para
depleccionar la serotonina cerebral. En los animales este tratamiento ha
producido marcados efectos conductuales en el sueño y otros ritmos circadianos
(492), y produce conducta hiperactiva y a menudo agresiva (493).
La angiotensina, dopamina, sustancia P
y receptores nicotínicos se presume que facilitan la liberación y/o síntesis de
5-HT. El ácido gamma-aminobutírico, adenosina y los receptores muscarínicos, los
receptores alfa 2 y los autorreceptores
5-HT se presume que inhiben la liberación y/o síntesis de 5-HT (32).
Es frecuente la existencia de una
circunstancia estresante antes de la aparición del trastorno de pánico. Se cree
que el estrés estimula la secreción de melatonina (31), lo cual podría
disminuir la concentración de serotonina en personas predispuestas, ya que la
síntesis de serotonina es un proceso limitado por la disponibilidad de los
precursores (67, 68), a diferencia de otras monoaminas neurotransmisoras tales
como la norepinefrina.
Es posible que cada uno de estos posibles
causas de disminución de la transmisión serotonérgica tenga mayor o menor
importancia en los diferentes pacientes.
5.- Receptores serotonérgicos implicados en
el trastorno de pánico.
Si suponemos la existencia de una
hipersensibilidad serotonérgica sería interesante conocer el subtipo de
receptor serotonérgico responsable de la respuesta de ansiedad y respuesta
hormonal. La falta de especificidad de los ligandos serotonérgicos disponibles
restringe el trabajo en este campo.
Los datos siguientes orientan en este
sentido:
5.1. El
subtipo 5-HT2 no parece responsable de forma directa de contribuir
positivamente al estímulo de la respuesta de ansiedad y hormonal secundaria a
un estímulo serotonérgico. Charig (84) encontró que la ritanserina, antagonista
5-HT2, incrementa la respuesta hormonal al triptófano. Esto sugiere que la
actividad de los receptores 5-HT2 puede inhibir el subreceptor 5-HT que
controle la liberación hormonal o, menos probablemente, que la actividad 5-HT2
disminuyese directamente la respuesta hormonal. Los tratamientos eficaces en el
trastorno de pánico disminuyen la afinidad de este receptor 5-HT2, entre otras
acciones.
La falta de un claro efecto
ansiolítico de la ritanserina, antagonista selectivo 5-HT2, también va en
contra de que la acción ansiogénica tenga lugar a través de los receptores
5-HT2 (28).
5.2.- La diferencia en la respuesta
hormonal a un estímulo serotonérgico después de un tratamiento crónico con
litio o con inhibidores de la recaptación de serotonina.
La respuesta de cortisol y prolactina
provocado por fenfluramina en depresivos aumentó con un tratamiento prolongado
con carbonato de litio, al igual que la respuesta de cortisol al 5-HTp (494)
mientras que el tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina
normalizó ambas respuestas (214).
El litio disminuye la concentración
plasmática de aminoácidos neutrales que compiten con el triptófano para entrar
en el cerebro, lo cual puede estimular la síntesis de 5-HT y se sabe que el
litio disminuye la afinidad por los receptores 5-HT2 (494). Se ha señalado que
un tratamiento crónico con litio disminuía la densidad de los receptores 5-HT2
pero no de los receptores 5-HT1, en el cortex de la rata frontal, y disminuía
los receptores 5-HT1 en el hipocampo (494).
Un autor mostró que el LiCl era 5
veces más potente que la NACl o KCl en disminuir la aparente afinidad de los
receptores 5-HT2 (494).
Ha sido consistentemente demostrado
que los antidepresivos tricíclicos disminuyen la afinidad del 5-HT2 (370) y se
sabe que disminuyen también la afinidad de los autorreceptores serotonérgicos
(370).
Ambos tratamientos tienen en común la
disminución de la afinidad de los receptores 5-HT2, aunque no sabemos en qué
grado lo hace cada uno. Sabemos que es probable que los receptores 5-HT2
disminuyan la respuesta de uno de los receptores serotonérgicos responsables de
la respuesta hormonal. La disminución de la afinidad de los receptores 5-HT2
podría tender por sí sola a aumentar la respuesta hormonal. En el caso de los
antidepresivos tricíclicos no lo hace, lo cual se explica por la disminución
también de la afinidad de uno de los receptores responsables de la respuesta
hormonal (se sabe que dichos fármacos disminuyen la afinidad de los
autorreceptores serotonérgicos). En el caso del litio, la respuesta hormonal
aumenta, con lo cual quiere decir que no disminuyen la afinidad del receptor
responsable de dicha respuesta, o por lo menos que ésta no contrarresta la
disminución de la afinidad del receptor 5-HT2.
5.3. Tanto los inhibidores de la
recaptación de serotonina e IMAOs, ambos tratamientos eficaces en el trastorno
de pánico, producen desensibilización de los autorreceptores serotonérgicos.
Se ha sugerido, al menos en ratas, que los
receptores 5-HT1A los cuales están situados en el cuerpo de las células y/o
dendritas y los receptores 5-HT1B o el equivalente en humanos en las terminales
presinápticas actúan como autorreceptores (66). Se cree que el receptor 5-HT1D
es el autorreceptor terminal en humanos (495).
Blier en 1988 (496) afirmó que un tratamiento prolongado con
fluoxetina o inhibidores de la recaptación de serotonina produce una
desensibilización de los autorreceptores 5-HT tanto somatodendríticos como
terminales. Sleight en 1989 (497) supuso que un tratamiento prolongado con
IMAOs producía una desensibilización de los autorreceptores somatodendríticos,
pero no de los autorreceptores terminales.
Ambos
tratamientos, los inhibidores de la recaptación de serotonina y los IMAOs
tienen en común el cambio en la sensibilidad de los autorreceptores
serotonérgicos somatodendríticos y difieren en el cambio en la sensibilidad de
los autorreceptores terminales.
Dado que la eficacia de los IMAO es
muy elevada en el trastorno de pánico (301, 330, 331), es razonable deducir que
la modificación en la sensibilidad de los autorreceptores terminales no es
responsable de la mejoría clínica del trastorno de pánico y sí parece
responsable de tal mejoría la modificación en la sensibilidad de los
autorreceptores somatodendríticos, los cuales se cree que son los 5-HT1A (
53,498, 499,500).
Esto podrá analizarse con seguridad
cuando se tengan ligandos específicos de este receptor.
5.4
El LSD, agonista de los autorreceptores somatodendríticos (66), a veces
causa intensa ansiedad, causando en ocasiones crisis de angustia, dato que está
a favor de la implicación de los autorreceptores serotonérgicos somatodendríticos
en la patofisiología de los trastornos de pánico.
5.5. Se ha encontrado en un estudio que el
antagonista serotonérgico metergolina, antagonista serotonérgico no selectivo,
es ansiogénico (501).
5.6. La buspirona, agonista parcial 5-HT1A.
es bastante ansiogénica y puede exacerbar los ataques de pánico (502).
Dado que todos los datos orientan
hacia la inclusión de los receptores 5-HT1A en la respuesta hormonal y de
ansiedad ante un estímulo serotonérgico, sería interesante realizar la misma
prueba neuroendocrina realizada en este estudio y añadir un antagonista
específico 5-HT1A y ver si se contrarrestan las respuestas de ansiedad y
hormonal.
6.-
Correlación.
6.1.
Niveles hormonales basales
6.1.1.
Cortisol-hormona de crecimiento
Los glucocorticoides inhiben la
liberación de hormona de crecimiento y pueden también disminuir la acción de
las somatomedinas lo que explica los potentes efectos inhibitorios del
crecimiento que se presentan en los niños con este tipo de medicamentos.
El cortisol inhibe la liberación de
hormona de crecimiento al menos en pacientes con el síndrome de Cushing (389)
aunque no se sabe si pequeños incrementos en el cortisol tienen este efecto
(389). En los varones con trastorno de pánico, a pesar de unos niveles mayores
de cortisol, se observa una correlación entre el cortisol y la hormona de
crecimiento basales positiva e importante sin alcanzar nivel de significación.
Esta correlación entre el cortisol y la hormona de crecimiento basales es
positiva pero poco importante en el caso de las mujeres con trastorno de pánico
y es negativa en el caso de varones control, donde el cortisol basal es menor.
No parece que el efecto inhibitorio
del cortisol tenga mucha importancia en varones con trastorno de pánico a no
ser que esté contrarrestado por algún factor. No tenemos datos de que otros
autores hayan estudiado tal correlación.
6.1.2.
Cortisol-Prolactina
Se ha referido que el cortisol
disminuye el contenido hipotalámico de la hormona inhibidora de prolactina o PIF
e incrementa la actividad de Prl. Concuerda con esta afirmación el hallazgo de
una correlación positiva y significativa entre los niveles basales de cortisol
y prolactina en el caso de varones con trastorno de pánico, y una correlación
positiva aunque no significativa en varones controles; en las mujeres se
aprecia una correlación muy poco intensa.
Vemos que la correlación entre niveles
basales de cortisol y prolactina es
mayor en varones con trastorno de pánico, coincidiendo con unos niveles basales
de cortisol significativamente mayores, por lo que se podría pensar que se
necesitase un cierto nivel de cortisol para disminuir el PIF, o bien que, a
pesar de ser igual la disminución de PIF por el cortisol, en las mujeres
influyesen otros factores en la liberación de Prl.
6.1.3.
Prolactina-Hormona de crecimiento
Hay evidencia en la rata de que la
prolactina y la hormona de crecimiento dependen de diferentes mecanismos (503).
En nuestro estudio, el valor basal de
la hormona de crecimiento se correlaciona de forma positiva y significativa con
la prolactina basal en varones con trastorno de pánico; en las mujeres con
trastorno de pánico, en los controles y en los controles varones la correlación
es también positiva aunque poco intensa y no significativa.
Existen varias factores que podrían
explicar la correlación positiva entre la prolactina y la hormona de
crecimiento en varones con trastorno de pánico:
La prolactina podría aumentar la
liberación de dopamina y ésta estimular la liberación de hormona de crecimiento.
Por otro lado, se piensa que la GH estimula el factor inhibidor somatostatina y
la somatostatina inhibe la liberación de TSH; la TSH disminuida estimula la
liberación de TRH, la cual podría estimular la liberación de prolactina (504).
Si la correlación se debiese a este
último factor, la estimulación de TRH secundariamente a la liberación de
somatostatina, esperaríamos que la correlación existiese con mayor motivo en
mujeres ya que la TRH aumenta su respuesta por los estrógenos y la disminuye
por el cortisol, el cual está aumentado en varones con trastorno de pánico, a
no ser que en las mujeres con trastorno de pánico exista alguna alteración a
nivel de TRH que disminuyese la respuesta de prolactina, muy improbable ya que
luego veremos que la concentración basal de hormona de crecimiento en mujeres
con trastorno de pánico se correlaciona con la respuesta de prolactina.
Como explicaciones a esta diferencia
en la correlación prolactina-hormona de crecimiento, entre los varones y las
mujeres podría ser que la GH basal es significativamente mayor en las mujeres y
que la Prl se ve influenciada por otros factores en las mujeres, lo cual podría
alterar la correlación.
6.2. Correlación
de las respuestas de las diferentes hormonas
No parece existir una correlación
significativa entre las respuestas de las distintas hormonas, lo cual concuerda con una de nuestras hipótesis
ya que la secreción de cada una de las hormonas depende de un mecanismo
diferente.
6.3. Correlación
entre los niveles hormonales basales y la respuesta hormonal.
Dado que la GH inhibe su propia
liberación (389), era esperable encontrar una correlación negativa entre la GH
basal y su respuesta al estímulo, lo cual parece que es más evidente en
mujeres.
La correlación entre la GH basal y la
respuesta de Prl es positiva en las mujeres y negativa en varones. La
somatostatina no tiene un efecto directo significativo sobre la liberación de
Prl. Como sabemos, la somatostatina inhibe simultáneamente la GH y la TSH; la
disminución de TSH, aumentaría la TRH y por tanto la Prl.
Sabemos que los estrógenos aumentan la
respuesta a la TRH en tanto que los glucocorticoides la disminuyen, lo cual
podría explicar estas diferencias entre los hombres y las mujeres en la correlación
entre valores basales de GH y los niveles de respuesta de Prl (505).
Otra posible explicación sería que
tanto el valor basal de GH como la respuesta de prolactina a un estímulo
serotonérgico estuviesen influenciadas por algún otro factor común.
La medición de los valores de TSH
basal y la medición de la respuesta de TSH a TRH exógeno, reveló
consistentemente una alta prevalencia de una disregulación del eje HPT en el
trastorno de pánico (213). Loosen y Prange (506) han propuesto dos hipótesis
intentando explicar la reducida respuesta de TSH A TRH. La primera hipótesis
hace referencia a una crónica hipersecreción de TRH con la consecuente
hiporresponsividad de las células pituitarias anteriores tirotrópicas; la
hipersecreción de TRH puede ser debido a un aumento de la actividad
noradrenérgica o a una disminución de la actividad serotonérgica. La segunda
hipótesis propone que las células tipotropas son primariamente trastornadas o
se les previene de la liberación de cantidades normales de TSH por sustancias
inhibidoras, la más potente de las cuales son las hormonas tiroideas. Los
resultados con respecto a la secreción de Prl en respuesta a la TRH exógena son
contradictorios.
6.4. Correlación
entre el nivel del fármaco y la respuesta hormonal
Algunos autores han referido la
relación de los niveles de CMI con los niveles postinfusión de Prl y lo han
interpretado como una relación dosis respuesta (507).
En nuestro grupo se correlacionan los
niveles de clomipramina con los niveles de Prl basal en las mujeres con
trastorno de pánico.
No hemos hallado correlación entre los
niveles de CMI y el incremento de los niveles de prolactina y sí entre los
valores de CMI y los valores de prolactina postinfusión. No parece pues
tratarse de una relación dosis respuesta, ya que la relación de los niveles de
CMI con los valores postinfusión de prolactina parece ser secundaria a la
correlación de los niveles de CMI con los valores basales de prolactina.
Apoyando esto tenemos que en los varones, donde no existe tal correlación
entre los niveles del fármaco y los niveles basales de Prl, tampoco existe
entre los niveles del fármaco y los niveles de Prl postinfusión.
En nuestro estudio no se detecta la
existencia de una relación dosis-respuesta con ninguna hormona.
7.
Variables sociodemográficas y clínicas
Ballenger en 1986 (508) estudia
numerosos casos de agorafobia con ataques de pánico y observa que la mayoría
tienen una historia de al menos varios años de sintomatología severa,
generalmente diagnosticada incorrectamente y tratada inefectivamente; refiere
que los pacientes a menudo se sienten avergonzados de sus síntomas y creen que
ellos deben de estar locos y, a menudo, han sido vistos por una variedad de
médicos no psiquiatras para la evaluación y tratamiento de sus múltiples quejas
somáticas; observa también que estos pacientes pueden ser extremadamente
hipocondríacos y pueden tener historias largas de visitas a las salas de
urgencia como resultado de su creencia de que están teniendo un ataque al
corazón.
En nuestra muestra, los pacientes era
la primera vez que acudían al psiquiatra en la mayoría de los casos; ninguno de
los pacientes tenía una evolución mayor de dos años y medio y la mayoría de
menos de tres meses, sólo uno tenía historia de haber sido visto por otros
especialistas. La mayoría procedían de
la sala de Urgencia y habían sido remitidos con rapidez al psiquiatra. Las
diferencias entre nuestros hallazgos y los referidos por Ballenger pueden explicarse por el conocimiento de los
médicos de la Urgencia del Hospital donde es realizado el estudio de los
trastornos de ansiedad, la presencia cercana del Psiquiatra en la Urgencia, lo
que facilita el diagnóstico y orientación inmediatos; también podría influir en la corta evolución de los pacientes
incluidos en el estudio, la frecuente derivación de este tipo de pacientes
hacia centros de atención primaria, no quedando en el Hospital pacientes de
este tipo con larga evolución; además, la evolución, aunque suele ser hacia la
cronicidad, los pacientes no siguen cumpliendo necesariamente al cabo del
tiempo los criterios DSM-III-R de trastorno de pánico. En la práctica clínica
vemos que el síntoma que responde con relativa facilidad al tratamiento son las
crisis de angustia.
Los 5 años que median los trabajos
también es una importante factor dado que existe en la actualidad un mayor
conocimiento de este trastorno por un mayor número de médicos.
El dato de no consumo alcohólico en la
mayoría de estos pacientes no parece ser un reflejo de la población general
dado que uno de los criterios de exclusión del estudio es el consumo de alcohol
excesivo, aunque no nos hemos visto obligados a eliminar a nadie del estudio
por este motivo aunque parece probable que muchos de los casos de trastorno de
pánico estén enmascarados si tienen un consumo de alcohol excesivo.
La evaluación global del paciente
durante el último año refleja la instauración brusca del cuadro.
Hemos encontrado resultados de mala
adaptación social, factor de mal pronóstico en el trastorno de pánico, sobre
todo relacionado con la vida interpersonal maladaptativa.
Algún
autor se ha referido a la introversión como uno de los factores que existen en
la agorafobia (509); en este estudio no se aprecia una elevada frecuencia de
introversión.
De
acuerdo con múltiples estudios anteriores, el trastorno de pánico parece ser
más frecuente en mujeres y es muy frecuencia la presencia de agorafobia
acompañando al trastorno.
El bajo índice de la existencia del
antecedente de separación temprana de los padres concuerda con el hallazgo de
Raskin en 1982 (510) de una similar proporción en el trastorno de pánico y
sujetos sanos en este aspecto.
Existe una elevada incidencia de
antecedentes familiares psiquiátricos en nuestra muestra, coincidiendo con
múltiples estudios anteriores (228).
Casi la mitad de los pacientes estan
extremadamente incapacitados, la otra mitad, moderada o marcadamente molestos.
El antecedente alérgico es muy frecuente
sobre todo en las mujeres. Estudios previos sugieren que existe una correlación
entre la timidez, la ansiedad y los procesos alérgicos (511) . Los pacientes
con trastornos afectivos tienen una mayor prevalencia de alergia atópica que la
población general (511).
Las
pacientes con trastorno de pánico padecen frecuentemente el síndrome
premenstrual, lo cual tiene interés ya que pacientes con síndrome premenstrual
sin historia de ataques de pánico sufren ataques de pánico durante la infusión
de lactato más frecuentemente que la población general, constituyendo la única
excepción de la especificidad del test de lactato para los ataques de pánico
(143).
No se puede pues descartar la existencia de
una patofisiología común subyacente tanto al síndrome premenstrual como al
trastorno de pánico.
Se ve una porcentaje alto de situación
estresante, predominando de intensidad no demasiado intensa y de curso crónico.
Muchos autores coinciden con nosotros en afirmar que los trastornos de pánico
suelen aparecer en el contexto de una mayor ansiedad debido a una situación
estresante, existiendo muchas veces existen acontecimientos vitales
significativos en los meses anteriores a la aparición del trastorno de pánico.
Se ha referido la comorbilidad del
trastorno de pánico con un trastorno en el funcionamiento social y marital, lo
que concuerda con nuestros resultados de mala adaptación social y familiar en
un alto porcentaje de casos.
La edad promedio de nuestros pacientes
es de 34.5 años, difiriendo de los encontrados por otro autor, el cual
encuentra la edad promedio a los 24 años, estando el 96% por debajo de los 40
años; en este estudio el x% está por debajo de los 40 años.